SYKJAK双效抑制剂cerdulati

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导读

SYK/JAK双效抑制剂cerdulatinib治疗复发难治性外周/皮肤T细胞淋巴瘤的2a期剂量扩展研究结果在第61届美国血液学会(ASH)年会上公布，报告内容整理如下。

SYK和JAK信号通路可能是外周T细胞淋巴瘤（PTCL）和皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）发病机制中的关键传导通路。SYK表达可在这些恶性细胞中观察到，临床前数据提示它可能通过介导慢性T细胞非抗原受体依赖性信号传导通路而成为致癌驱动因子。与其一致的是,小鼠CD4+T细胞中持续活化态SYK的转基因表达导致了致命的T细胞增殖性疾病，而在B细胞中该表达却没有导致克隆扩增。

此外，通过基因表达谱检测已获得JAK/STAT通路参与这些疾病的证据，并在PTCL中观察到常见的γ链、JAK1、JAK3或STAT5b的频繁激活突变。来自CTCL患者的恶性T细胞克隆分泌大量Th2细胞因子（IL-3，IL-4，IL-5，IL-6，IL-10和IL-13），并表现出IL-2受体信号通路失调。这些细胞因子诱导JAK/STAT信号传导，可能会促进T细胞增殖和存活。综上所述，研究数据提示对SYK和JAK的双重抑制可能会扰乱PTCL和CTCL的多重和独立生存机制。

Cerdulatinib是SYK和JAK家族成员的小分子竞争性可逆ATP抑制剂。本文报告了PTCL和CTCL患者2a期剂量扩展研究中cerdulatinib单药30mgBID的结果。

既往至少接受过1种全身治疗的复发/难治性PTCL或CTCL患者入组，接受口服cerdulatinib30mgBID治疗。扩展队列分为两个阶段：最初招募20名患者，如果观察到≥3名患者缓解，则扩展队列。主要终点是根据Lugano标准（PTCL）或全球评估（CTCL）评价疗效。当患者病情进展、不耐受或疗效足以允许进行干细胞移植时停止该治疗。所有患者均接受预防性抗生素治疗（通常为磺胺甲恶唑和甲氧苄啶[新诺明]）。

年7月18日对接受cerdulatinib单药治疗的61例PTCL患者和37例CTCL患者进行了中期分析。患者特征：中位（范围）年龄：PTCL：65（21~85）岁，CTCL：62（24~80）岁；中位既往系统治疗：PTCL：2（1~12）和CTCL：5（1~16）；最后一种治疗难治：PTCL：48％，CTCL：62％。对于PTCL和CTCL联合治疗，有41％的患者接受过罗米地辛(romidepsin)治疗，有5％的患者接受过贝利司他(belinostat)治疗，有12％的患者接受过普雷司特(pralatrexate)治疗，有32％的患者接受过本妥昔单抗(brentuximab)治疗。

在PTCL队列中，60例患者可评估疗效（总缓解率[ORR]为35％）。缓解主要发生在血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤/滤泡辅助T细胞(AITL/TFH)亚型中（ORR为55％[12/22]，其中41％的患者获得了完全缓解[CR]）。此外，在非特指型外周T细胞淋巴瘤（PTCL-NOS）、成人T细胞白血病/淋巴瘤（ATLL）、间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）和γ-δTCL的患者中也观察到了缓解。CTCL患者的ORR为35％，相比Sezary综合征（ORR为17％，无CR），在蕈样真菌病中观察到最好的活性（ORR为45％，其中9％的患者实现了CR）。在CTCL患者中观察到瘙痒症状的快速改善，与肿瘤反应无关。两个队列的中位缓解持续时间有待确定，但是多名患者处于缓解状态已超过1年。

在所有患者中，最常见的（发生率5％）治疗中出现的3级以上不良事件是脂肪酶增加（21％）和淀粉酶增加（18％）、腹泻（8％）、中性粒细胞减少症（8％）、贫血（7％）和乏力（6％）。29％的患者发生3级以上感染，通常采用标准护理进行管理。淀粉酶和脂肪酶升高发生在无临床胰腺炎的情况下，且与剂量改变无关。

Cerdulatinib在PTCL和CTCL中显示出良好的耐受性和临床活性。在PTCL和CTCL部分亚型中观察到了完全而持久的缓解。相关研究旨在确定疗效和耐药的预测因素。这项2a期研究将为T细胞淋巴瘤的关键试验设计提供依据。

医脉通编译整理自：