病例42滤泡性淋巴瘤,低级别

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摘自TsiehSun,M.D.（孙捷著），叶向军译，卢兴国审校《血液肿瘤图谱》（人民军医出版社，）

[病历资料]

患者男，60岁。右腹股沟出现包块三年。CT扫描显示骨盆许多增大的淋巴结。查体发现全身淋巴结肿大，双侧腋窝和腹股沟淋巴结明显肿大。已做腹股沟淋巴结活检（图42.1）。随后，又检查了外周血涂片（图42.2）和骨髓活检（图42.3）。

图42.1淋巴结活检显示结节内外的恶性滤泡(HE×10)

图42.2外周血涂片可见有裂核的小淋巴细胞（箭头）(Wright-Giemsa×)

图42.3骨髓活检显示小梁旁淋巴细胞浸润，为滤泡淋巴瘤的特点(HE×40)

[鉴别诊断]

霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。

[进一步检查]

CD20染色阳性（图42.4），CD79a染色阳性（图42.5），CD10染色阳性（图42.6），bcl-2染色阳性（图42.7），bcl-6染色阳性（图42.8），CD21染色阳性（图42.9）Ki-67染色肿瘤细胞阳性比例高（图42.10）。

图42.4淋巴结活检CD20染色显示恶性滤泡选择性着色。注意滤泡大小和形状一致(免疫过氧化物酶×10)

图42.5同一区域CD79a染色显示恶性滤泡染色阳性(免疫过氧化物酶×10)

图42.6同一区域CD10染色显示阳性较弱(免疫过氧化物酶×10)

图42.7同一区域bcl-2染色恶性滤泡阳性(免疫过氧化物酶×10)

图42.8bcl-6染色显示恶性滤泡阳性(免疫过氧化物酶×20)

图42.9CD21染色显示恶性滤泡中有一滤泡树突状网(免疫过氧化物酶×20)

图42.10Ki-67染色显示恶性滤泡中高增殖分数，代表滤泡淋巴瘤低组织学分级和高增殖指数的一类亚组，预后不良，类似第3级滤泡淋巴瘤(免疫过氧化物酶×20)

[讨论]

滤泡淋巴瘤（FL）是最常见的非霍奇金淋巴瘤之一，占全部霍奇金淋巴瘤的20%～30%和成人非霍奇金淋巴瘤的40%～50%。FL的特点是出现多个小节，象正常的淋巴滤泡。在滤泡增生中，增殖发生在一个较长的时间内，这样滤泡大小和形状不一而且分布不规则；而FL的恶性滤泡在相对较短的时间内形成，故小结的大小和形状，甚至分布相对均匀。除非之间有弥漫性浸润区，小结通常会显示“背靠背”结构。

肿瘤细胞来源于生发中心，因此套区变细或完全不存在。正常的生发中心有一个亮区和暗区，分别由中心细胞（小和大裂细胞）和中心母细胞（小和大非裂细胞）组成。这种两极化在FL中不再出现。与正常滤泡相比较，FL小结着色体巨噬细胞和核分裂象少。滤泡增生和FL的差异总结见表42.1。

表42.1滤泡增生与滤泡淋巴瘤的鉴别

滤泡增生

滤泡淋巴瘤

淋巴结结构

保存完好

全部或部分破坏

生发中心大小和形状

不一

一致

滤泡分布

无规则，很好地分开

成双，背靠背结构

滤泡边缘

轮廓分明

轮廓不清

套区

完整

无或变细

生发中心极性

有

无

有丝分裂率

高

低

着色体巨噬细胞

显著

少见

滤泡间区细胞

正常淋巴细胞

不典型淋巴样细胞

表面免疫球蛋白

多克隆

单克隆

CD10

出现在散在的细胞中

有

bcl-2

无

有

bcl-6

出现在散在的细胞中

有

t(14;18)易位

无

有

WHO系统采用Mann–Berard细胞计数法分级。计算是基于40倍高倍视野下（hpf）检查10个肿瘤滤泡内的中心母细胞平均数目。FL1级是指存在0～5个中心母细胞/高倍视野，2级6～15个，3级15。3级又分为3a和3b。前者，中心细胞仍然存在，而后者则显示中心母细胞片状实心。1，2级之间的自然史和对治疗的反应只有轻微的差别，但3级在临床和生物学上与其他两级不同，其预后差，接近于弥漫性大细胞淋巴瘤。

中心细胞的特点是核有裂沟、切迹或线性内折。核染色质凝集，小核仁不明显，胞质很少。中心母细胞大小是正常淋巴细胞的两到三倍；核通常呈圆形，偶尔形态不规则，有泡状染色质和1～3个膜旁核仁；胞质很少，姬姆萨染色嗜碱性。中心母细胞应区别于滤泡树突状细胞，因为这两种类型的细胞具有大小相似的泡状核。但是，滤泡树突状细胞有一个独特的中央嗜酸性核仁，细胞通常出现成对的背靠背结构。

弥漫区与滤泡区经常以各种比例出现。滤泡型是指滤泡面积有75%；当滤泡面积为25%～75%时，应当报滤泡和弥漫型；当滤泡面积为25%时，被指定为少滤泡型。当有疑问时，弥散面积应以CD21和CD23染色来核实，它们均应阴性[3]。滤泡的等级及其比例以及弥散面积应列入诊断。

骨髓内，FL浸润的特点是出现轮廓分明的小梁旁淋巴样集簇。FL细胞在外周血往往体现为小裂细胞。在脾内，FL细胞局限于白髓，显示不规则形的大滤泡。如果不存在细胞不典型性，难以区分FL与脾内滤泡增生。在肝脏，FL细胞通常浸润门区，并可越过小叶的界板扩散。

FL的免疫表型是一种单克隆B细胞淋巴瘤，表达所有常见的B细胞相关抗原（CD19、CD20、CD22、CD24、CD79a）。特异性标记包括CD10、bcl-2和bcl-6，为滤泡中心细胞抗原。然而，CD10和bcl-6也可存在于正常滤泡生发中心，因而用免疫组织化学染色法鉴别FL和滤泡增生时无帮助。bcl-2在鉴定恶性滤泡时有特异性，但它与T淋巴细胞和套区B细胞也有交叉反应。因此，只有在生发中心检测到时，才考虑FL的诊断。

其他淋巴瘤bcl-2也可阳性，但常无bcl-2基因重排。用补体受体（CD21、CD35）和免疫球蛋白受体（CD23）鉴定滤泡树突状细胞也有助于指示肿瘤的滤泡性来源。然而，滤泡树突状细胞不属于肿瘤细胞群。Ki-67可以用来帮助分级，对肿瘤临床行为预测有时比形态学分级更可靠。

FL的特征性核型为t(14;18)(q32;q21)易位。极少数病例可能有t(2:18)(p12;q21)或t(18;22)(q21,q11)，分别代表kappa或lambda轻链基因易位[5]。重链基因位于14q32，而原癌基因BCL-2基因位于18;q21。当BCL-2插入邻近的免疫球蛋白(Ig)重链基因增强子区域时，导致对BCL-2的管制解除，使其过度表达。

BCL-2基因编码的一种线粒体内膜蛋白起着阻止程序性细胞死亡（凋亡）的作用。因此，异常表达这种蛋白的细胞在细胞周期中停留在G0阶段，成为永生化。

[参考文献]略

译者后记

在版WHO分类中，FL有4个变异型：

1．原位滤泡肿瘤（ISFN）：即原来的原位FL，因进展率低，更名为ISFN。较灶性尤其是明显的FL有更少的染色体拷贝数异常，虽然除了BCL2重排外的继发遗传学异常甚至在最早的病变中出现。

2．十二指肠型FL：版分类的原发性肠道FL变异型中常累及十二指肠，最新版强调独特性质的十二指肠型FL，虽然也呈局部性，为明显低级别FL的特征，与其他胃肠道FL明显不同，并在许多特征上与ISFN重叠，与黏膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤（MALTL）也有些相似。这些患者似乎预后很好，包括某些病例以观察等待处理。

3．睾丸FL：版分类中属于其他结外FL这一变异型。与结内FL有不同的生物学，缺乏BCL2易位证据；细胞学上为高级别，常为3A，但预后好，除了切除外无需另外治疗。

4．FL弥漫变异型：FL这一新的弥漫变异型的特征主要是弥漫性生长模式并且缺乏t（14;18）（q32;q21）（IGH-BCL2）染色体易位。所有病例可见小滤泡或微小滤泡，BCL2染色减弱或缺乏。这种特殊的FL变异型主要发生在腹股沟区域，形成较大的肿瘤，但几乎不会播散。肿瘤细胞通常CD10、CD23阳性。基因表达谱分析为典型的FL。在大多数病例可见1p36缺失。

另外，在新分类中，儿童FL成为明确病种，并称为儿童型FL。