年轻高危弥漫大B细胞淋巴瘤一线治疗选择

非霍奇金淋巴瘤是目前增长速度最快的恶性肿瘤，严重威胁着人类的生命和健康。NHL分为B细胞性、T细胞性和NK细胞性三大类。弥漫大B细胞淋巴瘤为其中最常见的淋巴瘤类型，在美国每年约有例新发病例，约占全部非霍奇金淋巴瘤的30％-40％；在中国也属最常见的病理亚型，约占40％左右。联合化疗方案已使DLBCL由不可治愈性疾病变为潜在可治愈疾病。对于DLBCL患者来说，一线治疗采用CHOP(环磷酰胺，阿霉素，长春新碱，强的松)三周方案(CHOP-21)作为治疗“金标准”已经超过25年了，但是CHOP-21方案也仅仅使30％～40％的患者获得治愈。近10余年来，随着抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗(R)的应用，DLBCL的治疗取得了里程碑式的进步。一系列大型临床试验已经证实利妥昔单抗结合DLBCL的标准化疗方案在年轻或老年患者中均能进一步显著改善治疗效果，50％左右患者获得治愈机会，RCHOP-21方案被认为目前治疗DLBCL的金标准。

国际预后指数(IPI)是国际非霍奇金淋巴瘤预后因子研究项目根据年龄、分期、结外累及部位的数目、行为状态ECOG评分、血清LDH水平共5个独立影响预后的因素而建立的一个侵袭性NHL临床预后判断模型，在临床上已经被作为制定治疗决策和临床试验病例选择的标准参考指数。近年来针对利妥昔单抗联合化疗的多项国际多中心临床试验确立了依据国际预后指数(IPI)危险度、年龄等因素对DLBCL进行分层治疗的策略，即初治患者分为老年(60岁)、年轻低危[校正年龄IPI(aaIPI)0～1分]和年轻高危(aaIPI2-3分)DLBCL三个不同的层次进行治疗。数项国际多中心前瞻性随机临床试验已经确立了R-CHOP作为老年患者或低危的年轻患者首次治疗的标准治疗方案，而对于aaIPI为2-3分的年轻高危患者目前还没有公认的治疗方案。

众所周知，年轻高危患者预后不良的现实并未由于利妥西单抗的应用而彻底改变，其原因仍然是肿瘤的原发耐药和治疗后复发，细胞毒药物耐药和利妥西单抗的耐药是其预后不良产生的根本机制。因此，采用何种治疗策略克服耐药、并综合考虑这类患者预后不佳的诸多原因来预防耐药的发生，是提高和改善这类患者治疗疗效和预后的主要途径。首先，改良一线治疗方案来克服细胞毒和美罗华耐药。其策略主要包括：提高细胞毒药物和美罗华的剂量强度，缩短化疗间歇期，R—CHOP基础上联合新靶点治疗药物，天然耐药屏障如CNS复发的预防，以及将高剂量免疫化疗联合造血干细胞移植治疗作为一线巩固治疗手段等。

年轻高危DLBCL患者作为临床预后不良的一类特殊人群，本身具有显著异质性；由于其现有免疫化疗不能改变其预后不良的特征，5年OS小于50％，因此单纯IPI可能难以体现其预后特征，分子预后特征的深入研究可能进一步揭示其生物学异质性。含利妥西单抗的免疫化疗改善了DLBCL患者的预后，但对于年轻、高危患者，仍有较大的提升空间。及早干预并改良一线治疗方案，或早期调整治疗策略，显得非常必要。提升剂量强度或密集的免疫化疗方案，在初步的Ⅱ期临床研究中显示出良好趋势，大样本Ⅲ期临床研究的结果值得期待；新药新靶点治疗及PET／PET-CT的应用，有望带来新的希望。