头颈部病理十大神经内分泌癌十大鉴别诊断

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编译整理：魏建国，王强

鉴别诊断及图例赏析

2.Merkel细胞癌

Merkel细胞癌是发生于皮肤的罕见神经内分泌癌，主要见于老年人。该肿瘤可以是紫外线所致，也可以是Merkel细胞多瘤病毒感染所致，具体机制因地域而异。

形态学方面，Merkel细胞癌为形态单一的瘤细胞呈实性排列，细胞核浆比高，染色质污浊，有显著核仁，大量核分裂。Merkel细胞癌免疫组化表达神经内分泌标记，且CK呈核旁逗点样着色（CK20最为显著）。Ki-67增殖指数一般极高（90%）。病毒所致者会表达Merkel细胞多瘤病毒。

图6.Merkel细胞癌。（A、B）瘤细胞在真皮和皮下弥漫浸润，呈片状及梁状生长。瘤细胞核浆比高，大量核分裂及凋亡小体。（C）免疫组化CK20，一般呈核旁着色或逗点样着色；（D）大部分Merkel细胞癌表达Merkel细胞多瘤病毒。

3.NUT癌

该肿瘤具有高度侵袭性，主要发生于年轻人、常见于喉部及头颈部处的中线部位。组织学上，NUT癌为小至中等的形态单一、原始、未分化细胞，核分裂及坏死多见。很多病例会有突然角化。免疫组化方面，NUT癌为上皮性肿瘤，表达CK和鳞状上皮标记（如CK5/6、p63、p40）；约半数病例表达CD34。分子特征方面，NUT癌为NUTM1基因重排所致，免疫组化表达NUT蛋白可显示这一遗传学异常，因为正常情况下睾丸和睫状神经节之外的细胞是不表达这一蛋白的。NUT癌也有神经内分泌分化的报道，因此年轻人的神经内分泌癌中需注意加做NUT免疫组化。

图7.NUT癌。（AB）原始表现的细胞呈实性片状，部分区域有突然角化。免疫组化表达鳞状细胞标记，如p40（C），细胞核表达NUT蛋白（D），提示有NUT基因的易位。

4.SWI/SNF复合体缺陷型癌

SWI/SNF复合体缺陷型癌主要发生于成年男性，一般见于鼻旁窦（尤其筛窦），且常表现为进展期。SWI/SNF复合体涉及两个亚基，SMARCB1、SMARCA4，这两种情况缺陷的病例组织学均为高级别恶性肿瘤，即形态单一的未分化细胞。与神经内分泌癌相似，该肿瘤细胞丰富，形态均一，形成岛状及片状，且核分裂活性高，常见肿瘤坏死。

SMARCB1缺陷型鼻腔鼻窦癌形态学主要呈基底样（2/3）或横纹肌样（1/3），后者可能极为局灶。此外，瘤细胞片内突然出现打孔状空腔、卵黄囊样形态、表面上皮内Paget样播散，都可见于SMARCB1缺陷型癌，出现这些特征有助于诊断。SMARCA4缺陷型癌主要为无显著分化方向的、大的上皮样细胞构成。前述横纹肌样细胞及基底样细胞少见。这种情况下的细胞学表现累及大细胞神经内分泌癌。

SWI/SNF复合体缺陷型癌需免疫组化检测确诊。上述两种情况的诊断中，应分别有SMARCB1（INI1）、SMARCA4（BRG1）的细胞核表达完全缺失。此外，瘤细胞会表达广谱CK（如AE1/AE3、CAM5.2、OSCAR），并程度不等表达CK7。SMARCB1缺陷型癌中常表达CK5/6、p63、p40，而SMARCA4缺陷型癌中一般为阴性。

该组肿瘤并不表达NUT蛋白，且与HPV或EBV无关。需要注意的是，这两种癌可能都会局灶表达神经内分泌标记：SMARCA4缺陷型癌中可见于大部分，SMARCB1缺陷型癌中也可高达18%。因此评估鼻腔鼻窦处低分化或未分化癌时，免疫组化中比较加入INI1和/或BRG1。

图8.SWI/SNF缺陷型癌。本例为SMARCB1缺陷型癌，瘤细胞为未分化表现，成片分布，伴基底样形态（左）或横纹肌样形态（中），间质有促纤维增生；免疫组化SMARCB1（INI1）细胞核表达缺失，而间质和血管内皮细胞的细胞核仍有阳性表达，可作为内对照。

图9.SWI/SNF缺陷型癌。本例为SMARCA4缺陷型癌，未分化癌细胞呈弥漫片状，间质稀少；高倍镜下瘤细胞呈上皮样表现，并有横纹肌样特征，核仁显著；免疫组化SMARCA4肿瘤细胞核均不表达，而间质细胞阳性，可作为内对照。

5.黏膜恶性黑色素瘤

由于恶性黑色素瘤可有诸多形态，因此堪称“超级模仿者”，在多种病变的鉴别中都有它的影子！对于头颈部病例来说，最常见原发部位是头皮面颊，口腔和鼻道也可能是原发部位。黏膜恶性黑色素瘤需要加做一组免疫组化确诊。不过，从胚胎学角度来说，黑素细胞和大部分神经内分泌细胞都来源于神经嵴，因此少部分恶性黑色素瘤表达神经内分泌标记也不是什么奇怪的事情。

6.淋巴造血系统恶性肿瘤

所有小圆形蓝染细胞肿瘤都要注意鉴别淋巴瘤。高级别弥漫大细胞淋巴瘤（不管是B谱系、还是T谱系）都表现为弥漫片状，核浆比高，染色质疏松，核仁显著，胞质稀少。常见大量核分裂及凋亡小体；常见挤压现象。T细胞肿瘤常见细胞核扭曲、褶皱及核沟。淋巴瘤侵入纤维性间质时，可类似癌，且常需鉴别神经内分泌癌，尤其小活检标本中。免疫组化可以很容易的鉴别出淋巴瘤和神经内分泌癌。

图10.淋巴瘤。肿瘤细胞蓝染、挤压，细胞呈圆形表现，背景为纤维性间质，本例为弥漫大B细胞淋巴瘤；免疫组化表达B细胞谱系标记，图示CD20。

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往期回顾：

头颈部病理十大-神经内分泌癌十大鉴别诊断（一）

头颈部病理十大-神经内分泌癌十大鉴别诊断（二）