BTK抑制剂风头正盛5款已上市产品结构

文

药疯

BTK抑制剂的成功开发，获得了抗肿瘤领域药物的众多荣誉，如Ibrutinib——挺近百亿美元的全球销售额；Zanubrutinib——我国首个获FDA批准的自主研发抗肿瘤新药；Tirabrutinib——全球首个用于治疗复发性或难治性原发性中枢神经系统淋巴瘤的新药，等等。且除了商业上的成功，作为共价抑制剂的典范，更是对后来的共价抑制剂的开发带来了更多积极影响。本稿件将主要从结构数据等角度来总结、分析已获批上市的5个BTK抑制剂。

BTK，Bruton’styrosinekinase的缩写，中文名“布鲁顿酪氨酸激酶”，由美国儿科医生OgdonBruton于年首次发现，但当时重点是在一种遗传性免疫缺陷疾病X连锁无丙种球蛋白血症患者中表达异常，与患者反复出现细菌感染有关。

随着研究的深入，发现BTK是B细胞受体信号通路中的关键组成部分，该激酶被激活是B细胞恶性肿瘤发生的重要驱动力之一。作为B细胞受体信号通路中的重要激酶，BTK参与B细胞增殖、成熟、分化、凋亡和细胞迁移等过程，在除T细胞外不同类型血液系统恶性肿瘤中广泛表达，可驱动MCL和其他B细胞恶性肿瘤的发生。

图1.1BTK主要作用的细胞信号通路（图片源：PharmacologicalResearchNovember）

BTK，通常存在于细胞质中，是Tec非受体酪氨酸激酶家族的5个成员之一，其他分别为肝细胞癌表达的酪氨酸激酶（TEC）、白细胞介素-2诱导性T细胞激酶（ITK）、静息淋巴细胞激酶（RLK）和骨髓激酶X（BMX）。

BTK结构主要包含氨基末端的PH（pleckstrinhomology）结构域、富含脯氨酸的TH（TEChomology）结构域、SH3（SRChomology）、SH2结构域以及具有酶促活性的激酶域。

图2.1BTK的主要结构域分布（图片源：PharmacologicalResearch.）

举例：FIC品种Ibrutinib与BTK的共晶如下图所示，重点为结构与BTK活性位点的半胱氨酸残基（Cys）形成不可逆共价键。

图2.1Ibrutinib与BTK的共晶（参考：