专家解读2014年第三版非霍奇金淋巴

作者：应志涛宋玉琴朱军

单位：医院淋巴瘤科

年7月18日美国NCCN网站在线发表了本年度第三版非霍奇金淋巴瘤（NHL）指南，与之前指南相比，主要变化内容如下：

新增加内容：

原发皮肤CD30阳性T淋巴细胞增殖性疾病（PCTLD）：PCTLD占皮肤T细胞淋巴瘤的30%，仅次于蕈样霉菌病（MF）。包括三种亚型：原发皮肤间变大细胞淋巴瘤（PC-ALCL）、淋巴瘤样丘疹病（LyP）、介于PC-ALCL和LyP之间不能分类的交界型（WillemzeR,etal.Blood,）。指南强调单纯病理结果不能诊断该病，需要结合患者的临床表现和病史，排除系统性淋巴瘤继发皮肤侵及。该病为惰性病程，患者可以长期生存，5年总生存率（OS）超过90%（BennerMF,etal.ArchDermatol,；BekkenkMW,etal.Blood,）。目前尚无大样本量随机对照研究结果，因此PCTLD的治疗缺乏循证医学证据。对于PC-ALCL，单发皮肤病灶以局部治疗（手术或放疗）为主；多发皮肤病灶可以选择局部治疗（手术或放疗），也可以全身用药（甲氨蝶呤[MTX]，维甲酸，Pralatrexate，或α干扰素）；如果病变累及淋巴结，建议给予全身化疗（MTX，Pralatrexate，CHOP或CHOEP），皮肤病变可以选择放疗。由于LyP预后更佳，且部分皮肤病灶可能自愈，故该病并不被归为恶性肿瘤，但指南强调应该长期随访警惕第二肿瘤的发生。指南建议LyP患者应首选观察，或局部皮肤应用激素或光疗。对于广泛期或有症状的患者，可以口服小剂量MTX或维甲酸、或局部皮肤外涂氮芥。

大颗粒性T淋巴细胞白血病（T-LGL）：T-LGL是一种少见的淋巴系统增殖性疾病，患者多伴有自身免疫性疾病以及造血功能异常。诊断依赖于外周血涂片、流式细胞学检查以及骨髓穿刺和活检。由于健康人群也可能会出现克隆性TCR基因重排，因此TCR重排结果需要结合细胞学和免疫表型结果才能诊断T-LGL。该病病程为惰性，5年OS高达89%（BareauB,etal.Hematologica,）。由于目前该病没有有效药物，故指南对无治疗指征的患者建议观察，有治疗指征的患者可以给予低剂量MTX、环磷酰胺（CTX）、环孢素（LamyT,Blood,）。单药激素在T-LGL中的作用有限，常联合其他化疗药物（如MTX或CTX）。二线治疗可以使用嘌呤类似物、阿伦单抗等。

慢性淋巴细胞白血病/小B细胞淋巴瘤（CLL/SLL）

指南进一步细化了CLL/SLL的诊断标准，强调病理活检结果并非诊断CLL所必需，单纯外周血流式细胞学检查即可诊断CLL。

外周血单克隆B淋巴细胞≥5×/L可诊断CLL。

B细胞克隆需要流式细胞学检测确认。

确诊CLL的流式细胞学标记包括：kappa/lambda,CD19,CD20,CD5,CD23,CD10，同时还需要检测CyclinD1，以及FISH检测t（11；14）、t（11q；v）。

诊断SLL需要淋巴结活检病理证实。

SLL的诊断标准是：外周血单克隆B淋巴细胞≤5×/L，伴淋巴结肿大和/或脾大。

CLL的治疗方案中增加了两个新药：Obinutuzumab（GA）和Ibrutinib。

CLL11研究显示Obinutuzumab联合Chlorambucil能够明显提高CLL患者的有效率，延长无进展生存时间（PFS）（GoedeV,etal.ASCOmeetingabstract,）。年12月美国食品药品监督管理局（FDA）批准Obinutuzumab联合Chlorambucil一线治疗CLL。因此，指南也将Obinutuzumab联合Chlorambucil作为CLL患者的一线治疗方案。由于Lenalidomide和Alemtuzumab可能会产生严重骨髓抑制，除了del（17p）的患者还建议使用Alemtuzumab以外，Lenalidomide和Alemtuzumab已不再作为一线使用。

基于Ibrutinib在复发难治CLL中取得的优异疗效（ByrdJC,etal.NEnglJMed,）,指南推荐单药Ibrutinib可用于治疗复发难治CLL，并特别强调：Ibrutinib在CLL患者的有效剂量为每日口服mg；患者在接受治疗后几周内会出现短暂的外周血淋巴细胞增高，持续数周时间，但这不代表肿瘤进展，是由于淋巴结中的白血病细胞释放至外周血所致。

滤泡性淋巴瘤（FL）

指南进一步强调FDG-PET在FL中的应用价值。

如果FL患者病情进展，尤其是LDH水平升高、单一病灶迅速增大、病变侵及结外或出现新发B症状，应该考虑到病理类型转化的可能。指南推荐使用FDG-PET帮助确定FL病理转化的部位以及活检部位（NoyA,etal.AnnOncol,），但也明确指出FDG-PET结果不能代替病理活检结果。

对于Ⅱ期伴大肿块以及Ⅲ-Ⅳ期患者，指南强烈建议治疗前接受FDG-PET检查除外病理类型转化。因为如果FL发生病理类型转化，患者应该接受含蒽环类药物的化疗方案治疗。

由于一线治疗后的FDG-PET结果能够预测FL患者的PFS和OS（SallesG,etal.Lancet,；DupuisJetal.JClinOncol,），因此，指南推荐FL患者在一线治疗后接受FDG-PET检查评价疗效，但并不推荐用于I-II期不伴大肿块的患者。

FL治疗方案的改变。

两项Ⅲ期研究（StiL和BRIGHT）都证实苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）在初治FL患者中的优异疗效，且毒副反应可以接受。故指南将BR在一线治疗中的推荐级别提高至1级。

RESORT研究（E）证实一线接受单药利妥昔单抗治疗的患者，缓解后给予利妥昔单抗维持治疗，能够明显延长患者至接受细胞毒类药物化疗的时间。因此，指南推荐这部分患者一线治疗后接受利妥昔单抗维持治疗，mg/m2，每间隔8周用药，共4次。

边缘区淋巴瘤

胃粘膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤

有研究证实HP阴性的胃MALT淋巴瘤患者多伴有t（11；18）（YeH,Blood,）。而如果HP阳性的胃MALT淋巴瘤患者出现t（11；18），多提示病变侵及范围广，对抗生素耐药（LiuH,etal.Gastroenterology,）。因此，指南建议HP阳性的胃MALT淋巴瘤患者检测t（11；18）。

HP阳性伴t（11；18）的胃MALT淋巴瘤患者抗HP治疗有效率低（＜5%），这部分患者可以接受抗生素治疗根除HP，但应该同时给予其它抗淋巴瘤治疗（LiuH,etal.Gastroenterology,）。

非胃MALT淋巴瘤

一项回顾性研究结果显示，Ⅰ-Ⅱ期非胃MALT患者接受放疗后10年无复发生存率和OS分别高达74%和89%（GodaJS,etal.Cancer,）。因此，指南建议Ⅰ-Ⅱ期非胃MALT淋巴瘤患者可行受累部位放疗（ISRT）。

国际结外淋巴瘤研究组（IELSG）研究结果提示单药利妥昔单抗在非胃MALT淋巴瘤中的总有效率（ORR）为80%（55%CR，25%PR）（ConconiA,etal.Blood,）。因此，对于部分Ⅰ-Ⅱ期非胃MALT淋巴瘤患者也可以选择单药利妥昔单抗治疗。

套细胞淋巴瘤（MCL）

MCL的典型病理特征是肿瘤细胞存在t（11；14）染色体异位并表达CyclinD1蛋白，因此，诊断MCL的通常条件是肿瘤细胞表达CyclinD1。但也有少数比例（＜5%）不表达CyclinD1（HartmannEM,etal.Blood,）。指南对于CyclinD1阴性MCL的病理特点进行了详细阐述。CyclinD1阴性MCL可能会过度表达CyclinD2或CyclinD3，但由于其他B细胞淋巴瘤也可表达CyclinD2和CyclinD3，所以CyclinD2和CyclinD3并不能辅助诊断CyclinD1阴性MCL。而无论CyclinD1是否阳性，MCL都有转录因子SOX11的核过表达。因此，SOX11能够帮助诊断CyclinD1阴性MCL（MozosA,etal.Haematologica,）。事实上，CyclinD1阴性和阳性MCL患者的病理学及临床特征相似，故目前这两组患者的治疗并无差异。

一项Ⅱ期研究结果证实Ibrutinib在复发难治MCL中的总有效率高达68%，中位缓解持续时间为17.5个月，且毒性可以耐受（WangML,etal.NEnglJMed,）。基于该研究结果，美国FDA批准单药Ibrutinib（mg口服,每日一次）治疗复发难治MCL。因此，指南在MCL二线治疗方案中也增加了Ibrutinib。

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）

同时发生MYC和BCL-2基因重排的DLBCL淋巴瘤被称为“双重打击”（Double-Hit）淋巴瘤，大概见于2%～11%的患者。这组患者病变侵袭性强，预后差。最近研究发现，免疫组化方法检测的MYC/BCL-2“双重表达”的患者较不表达的患者预后差（GreenTM,etal.JClinOncol,）。因此，指南推荐DLBCL患者诊断时需要进行MYC免疫组化检查。但也强调IHC检测的“双重表达”与FISH检测的“双重打击”并不是完全相同的患者人群。

诱导化疗达到CR的患者是否需要接受PET或CT随访仍存在很大争议。多个回顾性和前瞻性研究证实，多数复发病例的发现是基于患者的症状和体征，只有1.5%～20%患者的复发是通过常规影像学检查随访发现。目前也没有证据证明常规影像学检查随访能够改善复发患者的预后。因此，对于预后较好的Ⅰ-Ⅱ期DLBCL患者在诱导化疗达到CR后，指南不建议进行PET或CT随访，应由临床医生判断是否需要CT检查。

GELA开展的一项Ⅱ期研究证实，在年龄超过80岁、有合并症的老年患者，R-mini-CHOP的4年PFS和OS分别为41%和49%，40%的患者发生≥3级中性粒细胞减少（PeyradeF,etal.JClinOncol,）。因此，指南建议年龄＞80岁伴合并症的老年患者可以一线选择R-mini-CHOP。

外周T细胞淋巴瘤（PTCL）

指南更加详细阐述了乳腺植入物相关性间变大细胞淋巴瘤（ALCL），定义为乳腺植入物周围（大部分局限于植入物周围的纤维包膜和积液内）发生的ALCL。多数患者进行手术切除植入物及其纤维包膜即可。少数病例与系统性ALCL具有类似的侵袭性，病变侵及乳腺实质和淋巴结，目前还无明确的最佳治疗方式，只能个体化治疗。

BrentuximabVedotin是一种针对CD30抗原的靶向治疗药物，由于其在复发难治系统性ALCL中的优异疗效（ProB,etal.JClinOncol,），美国FDA已经批准其治疗复发难治系统性ALCL。但BrentuximabVedotin治疗其他系统性CD30阳性PTCL中的数据不多，故指南仅作2B类推荐。

利妥昔单抗和乙肝病毒再激活

对于乙肝病毒表面抗原（HBsAg）阳性且需要接受抗淋巴瘤治疗的患者，指南推荐给予恩替卡韦预防性抗病毒治疗（HuangYH,etal.JClinOncol,；HuangH，etal.ASCOmeetingabstract,.）；对于乙肝病毒核心抗体（HBcAb）阳性的淋巴瘤患者，指南也建议给予预防性抗病毒治疗。

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