最优潜力BTK抑制剂泽布替尼炼成记格隆

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近日，百济神州(BGNE.O；.HK)宣布了其自研BTK抑制剂的中文通用名——泽布替尼，而就在今年1月，泽布替尼刚刚获得FDA授予突破性疗法认定。从一个代号“BGB-”到泽布替尼，这一历时近7年开发的产品，有望今年正式在中国上市。

早在年立项初始，百济神州的研发团队就奔着开发更优BTK的目标，在全球临床开发过程中，泽布替尼一路展现了出色的数据，并与第一个上市的BTK抑制剂伊布替尼开展头对头的直接较量。在泽布替尼成为具备同类最优潜力BTK抑制剂的路上，展示出的不仅仅是具备足够说服力的数据，还有背后研发历程中的一系列抉择、规划与设计。这对于正在从me-too中走出来，逐渐在国际竞争舞台上崭露头角的中国创新药行业，可以说是别有借鉴意义的药物开发实例。

百济神州高级副总裁，全球研究、临床运营及生物统计暨亚太临床开发负责人汪来博士是最早在公司提出开发BTK抑制剂的团队成员之一，他在促成产品立项并推进临床设计的进程中付出诸多心血，对泽布替尼有着深厚的感情。

借研发客第三届新药临床开发高峰论坛之机，我们邀请汪来博士分享了泽布替尼开发过程中的重要节点、新的数据进展以及背后的开发故事。

从更专一化合物入手

年，这是百济神州成立的第三年，对于一家当时尚处于初创阶段的公司而言，寻找好的开发项目一直是团队的重要工作。而汪来留意到BTK抑制剂，正是在那一年的美国癌症研究协会年会(AACR)上。

汪来敏锐地发现，虽然伊布替尼已经有一些不错的数据，但这个爬坡研究中，伊布替尼在最终确定的剂量(mg)上对BTK靶点没有达到完全抑制。当时BTK抑制剂领域还没有任何产品上市，伊布替尼是进展较快的产品，这让百济神州嗅到了机会。

不过，百济神州并没有马上开始BTK抑制剂的研发，而是先做了一项预试验。公司将伊布替尼应用于小鼠，然后观察PK与外周血单核细胞、脾脏、骨髓中BTK靶点的抑制情况。研究结果显示，伊布替尼半衰期非常短，外周血单个核细胞当中抑制不错，但在脾脏和骨髓等组织中对靶点的抑制无法很好地持续，会出现比较大的反弹。

这印证了百济神州当初的假设，伊布替尼在外周血中的BTK抑制不等于在组织中的BTK抑制，不能完全抑制BTK靶点。另外，伊布替尼不专一，除了BTK之外，它还抑制EGFR、HER4、JAK3等靶点，这些特性可能会引起非靶点的毒副作用。

实际上，伊布替尼的诞生本也出自偶然，一开始它是作为与BTK共价结合的“工具化合物”被开发出来，作为第一代BTK抑制剂，存在着一定的优化空间。

而这成为百济神州开发更优BTK抑制剂的着眼点，距AACR会两个月后，公司正式立项开发新的BTK抑制剂。

“我们当时的目标很明确，就是开发一个更专一、能达到更高体内暴露量的BTK抑制剂。”汪来表示。

因为专一性与吸收性是已有的BTK抑制剂两个有待提高的环节：选择性越高、对靶点抑制越专一，潜在副作用就越小；吸收性越好，达到同样靶点抑制率所需的剂量就越低，进一步减少毒性，从而增大治疗窗口。而当初伊布替尼在体内的生物利用度大概只有15%左右。

此后，百济利用反向筛选(counter-screening)，筛选出只抑制BTK靶点的化合物，也就是后来的BGB-，泽布替尼。

寻求完全抑制的剂量

筛选出更专一的化合物后，百济神州就启动了泽布替尼体外BTK抑制、血浆蛋白结合活性的研究。在研究中，泽布替尼展现出比伊布替尼高近10倍以上的暴露量；在外周血中，最低剂量40mg即对BTK达到完全抑制。通过一系列研究，泽布替尼对BTK靶点抑制的专一性得到初步确认。

后续推进的过程中，百济神州很快面对一个非常纠结的问题，选择mg/QD(一天一次)还是mg/BID(一天两次)作为最终剂量。

汪来介绍，从依从性的角度来说，临床医生和患者比较习惯于一天一次给药。但是考虑到所有的BTK抑制剂半衰期都较短，一天一次能否达到完全的靶点抑制、在外周血中效果能否延续到组织中，则还需更多研究。

因此，为了验证这个问题、选择最合适的剂量，百济神州专门设计了一项研究。在其开展的Ⅰ期临床中，对患者在筛查期和第三天给药前淋巴结组织进行活检，比对不同剂量的靶点抑制效果。这被汪来视作迄今为止开发泽布替尼过程中最重要的研究之一。

最终结果显示：mg/QD已经能够较好抑制BTK靶点，几乎所有患者抑制率都在90%以上，但mg/BID有更好的表现，几乎所有患者抑制率均达%。这让他们最终决定采用mg/BID的剂量，以期能在患者体内达到完整、持久的靶点抑制作用，从而实现更好的疗效。

走向世界的临床研究

年，泽布替尼第一次在美国血液学年会(ASH)上公布临床数据，这也是整个产品开发过程中，让汪来最为兴奋的时刻之一。

泽布替尼于年在澳大利亚启动了临床，当年8月，完成了第一例患者给药，该临床试验针对所有B细胞恶性淋巴瘤，包括套细胞淋巴瘤(MCL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、华氏巨球蛋白血症(WM)、弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)等。年的ASH上，主要研究者汇报的就是这项多中心、非盲和剂量递增的Ⅰ期试验结果。

研究结果显示，泽布替尼在研究中显示出高血浆暴露量，对循环和淋巴结淋巴细胞均达到了完全持久的抑制作用，在CLL，MCL和WM中展示了良好的疗效。

尽管在大会前，汪来已经知道了临床研究的结果，但坐在几百人的会场中，听到汇报结束后全场响起的热烈掌声，那一刻，他感到巨大的成就感。在他看来，这项研究的汇报宣告了百济神州的BTK抑制剂正式进入世界舞台，也是从这时起，他真切地意识到，百济神州正手握一个具有best-in-class潜力的产品。

百济神州高级副总裁汪来博士

目前，全球已有两个BTK抑制剂上市(伊布替尼、阿卡拉布替尼)，其中伊布替尼作为领域第一个上市的产品，更广为人知。可以说，在BTK抑制剂开发的舞台上，泽布替尼与这两个产品共同构成了进展较快、较受