淋巴瘤患者是否该尽早用CART治疗哈佛

4月28日，邀请到了美国哈佛大学医学院内科学副教授、丹娜法伯血液/肿瘤专科进修培训项目主席、NCCN淋巴瘤临床实践指南制定专家AnnS.LaCasce医生莅临直播间，分享了大量关于前沿细胞免疫疗法——CAR-T的干货信息。

那么在本场直播中，专家到底讲了哪些优质内容？接下来，小编将其中的重点信息汇总起来，制作出本期的内容，希望能帮助更多没来得及观看直播的朋友们，不错过宝贵的医学前沿知识，也欢迎大家将本文分享给更多有需要的人。

1、CAR-T疗法通常哪些患者会用到？我接诊的主要患者类型是弥漫大B淋巴细胞瘤患者，这也是美国蕞常见的淋巴瘤患者类型。通常，接受CAR-T疗法的淋巴瘤患者是已经接受过很多线治疗，并且耐药的人，或者是对化疗不敏感、接受过骨髓移植或复发性的患者。以上这些属于“难治性”的淋巴瘤患者，而在长期的临床试验观察中，我们发现对于这些人群，CAR-T疗法能达到50%的肿瘤长期控制效果，从那时起，我们就开始经常对此类患者使用CAR-T疗法了。来源：摄图网2、淋巴瘤患者是否该尽早使用CAR-T疗法？比如说对常规化疗效果不佳的淋巴瘤患者，即便继续加大化疗剂量，效果也不会更好，反而会让患者身体的T细胞失去正常功能，之后再做CAR-T会很困难。而患者化疗效果不佳时先使用CAR-T，则效果更好。因此现在我们越来越少地进行高剂量化疗了。在淋巴瘤患者中，我们使用CHOP化疗联合利妥昔单抗联合治疗，这个方案患者和家属肯定比较熟悉，就是所谓的R-CHOP方案；有时我们也会给R-CHOP加上另外一款叫Polivy的药物做一线加强治疗。这类方案往往能帮患者长期控制病情，效果很不错。但我们也同时看到，一些患者会很快耐药，或者一开始效果就不好。除了化疗，我们现在还有一些其它的治疗方法，比如针对滤泡淋巴细胞瘤的双抗类药物等。还有一个淋巴瘤亚型，叫套细胞淋巴瘤，这个比较少见，但可能恶性程度很高。这类淋巴瘤也获批使用CAR-T了。但与此同时，一种叫BTK抑制剂的新药也获批用于治疗套细胞淋巴瘤。所以说，突然间患者有了这么多可选方案，该如何安排顺序？这是必须要解决的问题。以套细胞淋巴瘤为例，我们经过临床试验发现，先用BTK抑制剂治疗，再用CAR-T做二线治疗，这样效果蕞好。来源：摄图网总之，对于各种类型的淋巴瘤患者，疗法的排序必须要依据各项靠谱的临床研究数据，具体问题具体分析。所以未必CAR-T越早用越好。3、现在有哪些比较前沿的CAR-T疗法？目前我们有非常多的CAR-T临床研究。过去CAR-T一般针对的都是CD19这个靶点（一种蛋白质），但现在我们有了CD20、CD22等不同靶点的研究，甚至还有不同靶点结合在一起的研究，比如CD19+CD20、CD19+CD22等等。此外，过去的CAR-T都是通过患者自体的T细胞进行基因工程编辑，之后回输患者体内，但现在也有了异体的CAR-T细胞疗法。我们会从比较健康的供体身上提取更健康的T细胞，之后进行改造、扩增和输入患者体内，这样抗癌疗效可能会更好。4、CAR-T疗法的细胞因子风暴风险如何控制？细胞因子风暴，也就是细胞因子释放综合征（CRS），这是CAR-T非常常见的副作用，严重时可造成患者多器官衰竭甚至死亡。尤其是T细胞扩增量比较大的患者，可能会在回输细胞后，遭遇这个副作用。为了降低这方面的风险，现在我们会提前进行介入治疗，避免严重副作用发生。我们现在有一个专门针对细胞因子释放综合征的药物，叫托珠单抗（TCZ），另外激素治疗也对缓解副作用很有帮助。来源：摄图网过去，我们倾向于认为激素治疗会影响CAR-T疗效，但长期观察后我们发现，使用激素是非常安全的，不会影响CAR-T的疗效。其实除了细胞因子释放综合征，CAR-T还有一个严重副作用，就是神经系统毒性。对此，激素治疗也是不错的缓解办法。另外，对于高癫痫风险的患者，尽早给与抗癫痫药物，也是很好的方法。我们会安排专门的神经科医生，对患者可能出现的神经毒性风险进行尽早管理。一些中枢神经系统型的淋巴瘤患者，因为疾病本身可能会出现中枢神经方面的症状，很容易混淆成CAR-T的副作用。对此，我们的CAR-T治疗组，会提供更专业的保障，这些成员只接收CAR-T治疗的患者，因此能更早发现各类副作用的端倪，实现尽早干预。5、套细胞淋巴瘤的CAR-T疗法研究如何？套细胞淋巴瘤虽然属于亚洲地区出现相对较多的类型，但我们依然有大量不同的临床研究。套细胞淋巴瘤和B淋巴细胞瘤相比，常规治疗的预后不太好，所以更需要先进的好治疗方法。针对套细胞淋巴瘤，我们有包括靶向CD30、CD70等靶点的前沿CAR-T临床试验，也有另外一些如靶向CD5的CAR-NK的临床试验。这些临床试验在美国各大癌症中心，尤其是MD安德森癌症中心（医院）有非常多，我们正在努力为广大套细胞淋巴瘤患者提供更好的治疗。MD安德森癌症中心6、儿童患者使用CAR-T疗法的差异？我们发现，儿童患者的淋巴瘤多为伯基特（Burkitt）淋巴瘤,这类淋巴瘤恶性程度非常高，但同时对一些药物组合治疗效果又非常好，所以儿童患者的一线、二线常规治疗往往疗效很不错，患者预后也比成人更好。另外，如急性淋巴细胞白血病、原发纵膈淋巴细胞瘤的一些儿童患者，疾病特征比较接近成人患者，因此这些儿童患者用CAR-T的相对多一些。很多儿童患者的PD-L1表达阳性，这表示他们可能使用PD-1之类的免疫检查点抑制剂有效果，但与此同时，PD-L1表达阳性会影响到CAR-T疗法的效果，也就是说如果有这个表达，CAR-T效果往往不那么好。所以说，儿童患者进行CAR-T治疗前，会检查PD-L1表达；确诊后的前期治疗，常规疗效效果往往不错，因此不必过早开展CAR-T。当一线治疗耐药，或出现复发时，这类儿童患者往往没时间进行CAR-T治疗，因为癌细胞恶性程度太高，我们没有足够的时间进行CAR-T制备。不过目前我们也有针对比较罕见的淋巴瘤的临床研究，比如刚才说道的伯基特淋巴瘤儿童患者的CAR-T临床试验，未来也许我们会看到针对这类患者的CAR-T细胞疗法出现。来源：摄图网总之，截至目前，只有一部分特定患儿可以使用CAR-T疗法。7、美国是否有了CAR-T治疗实体瘤的案例？我们现在又很多CAR-T治疗实体瘤的临床研究，也正在做针对实体瘤的CAR-T细胞靶点选择。比如说针对消化道肿瘤中的胰腺癌，我们发现肿瘤微环境和血癌截然不同，有时CAR-T细胞制作完成后，很难进入到肿瘤内部。因此我们正在尝试针对一些肿瘤负荷比较低（体内肿瘤量较低）的患者，做一些CAR-T治疗的研究。8、PD-1之类的免疫药物是否能用于血癌？PD-1、PD-L1这类免疫药物，有时会用于霍奇金淋巴瘤。这类淋巴瘤有很高的PD-L1表达，有的患者只单独用PD-1这类免疫药物，疗效就非常棒。我们也在进行PD-1或者PD-1联合伊布替尼/化疗治疗淋巴瘤的研究，希望了解是否加入免疫治疗能提高原本的标准治疗效果。针对套细胞淋巴瘤，我们发现这类癌症也往往有较高的PD-L1表达。我们也看到，有患者单用PD-1药物就实现无癌，而且长期没有复发。因此，PD-1的研究也是不少的。在亚洲的临床试验中，对于EBV病毒阳性的淋巴瘤患者，PD-1治疗效果也是不错的。来源：摄图网但总体来说，针对弥漫性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡淋巴细胞瘤、原发性纵膈淋巴细胞瘤，PD-1免疫治疗效果确实不是很好，因此还无法常规用于非霍奇金淋巴瘤。9、传统的NK细胞回输、DC细胞回输疗法有效吗？这类治疗，其实只是将患者本身的T细胞或者NK细胞提取出来，做一个扩增，再回输回去。我们认为，未经基因工程改造的这类免疫细胞，对人体内的肿瘤是没有效果的。此前，我们也曾尝试过加入白介素2，对患者的这类免疫细胞进行诱导，然后再回输，但现在我们也不使用这类方法了，因为效果也不理想。10、患者该如何选择CAR-T还是骨髓移植治疗？这主要取决于保险公司是否支付费用。如果不考虑费用问题，那么对于适合CAR-T疗法的患者，在他们一线治疗后1年内出现复发时，我们都会建议使用CAR-T疗法。因此我们通过临床研究发现，符合适应症的患者尽早使用CAR-T，相较于骨髓移植治疗，总体生存率更好。另外，针对一些复发时间较晚（如一线治疗超过1年后复发）的患者，他们当中一些人因基础病、骨髓功能不佳等原因没法进行移植，此时也可能选择CAR-T治疗。因为在移植治疗过程中，患者会需要接受高剂量化疗，进而可能产生非常严重的骨髓问题，比如骨髓异常综合征，导致生存质量大受影响。对于一些身体较弱的患者，这是无法耐受的。对于套细胞淋巴细胞淋巴瘤，虽然一些患者使用CAR-T治疗无法实现治愈效果，但却能带来非常长期的疾病控制。所以这类患者现在很少做骨髓移植了，大多改为CAR-T治疗。来源：摄图网11、治疗后肿瘤残留会影响之后CAR-T的效果吗？我们发现，一线治疗后，经过肿瘤微残留（MRD）监测，肿瘤残留越多，之后CAR-T治疗的效果也会越差，容易造成更严重的副作用。因此CAR-T治疗之前，通过检测观察肿瘤残留量并进行评估，是有一定作用的。当然，目前这种MRD监测的具体应用，仍有待更多研究来给出更充分的数据。12、CAR-T的整套治疗大概需要多长时间？针对CAR-T治疗的前期准备，我们大概需要2个月左右的时间。患者需要先进行检查，做一系列的影像扫描，同时提取T细胞，之后进行细胞改造和扩增。此外，患者还需要提前预约好床位。给患者回输治疗后头一个月，患者需要进行检查，评估疗效。如果只达到部分缓解，则第三个月还需要复查，确保CAR-T的疗效；如果头个月就达到了完全缓解（肿瘤全消失），则患者只需在6个月时回来复查即可。一般来说，完成全部治疗通常大概需要5-6个月的时间。重要提示：本文涉及医疗方面的任何分享内容仅供参考，具体治疗请务必谨遵医嘱。