酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼治疗胃肠道间质瘤

胃肠道间质瘤(gastrointestinalstromaltumor,GIST)是胃肠道最常见的原发性间叶肿瘤,以往根据肿瘤发生部位和形态学表现将其诊断为胃肠道平滑肌瘤、平滑肌肉瘤和神经鞘瘤等。近10年来,随着免疫组织化学、电子显微镜及分子生物学等技术的应用和发展,已证实GIST并不是真正的平滑肌源性或神经源性肿瘤,而是一种独立的由梭形细胞和上皮样细胞按一定比例混合或单独组成并以原癌基因c-kit突变为特征的间叶源性肿瘤。GIST的治疗以手术彻底切除为首选,对常规放疗及化疗均极不敏感。以前对于无法切除及转移患者缺乏良好对策,近年来随着GIST发病机制的进一步阐明,针对肿瘤形成机制的分子靶向治疗药物甲磺酸伊马替尼在临床应用中取得了令人瞩目的疗效,现将其临床研究的一些进展综述如下。

1伊马替尼治疗GIST的作用机制

目前认为GIST的发生与原癌基因c-kit突变有密切关系。原癌基因c-kit编码GIST细胞表面的酪氨酸激酶受体C-KIT蛋白,C-KIT蛋白是生长因子和干细胞因子受体,它和配体干细胞因子间的相互作用可激活内在的酪氨酸激酶,随之使细胞内蛋白磷酸化,导致细胞内信号传导途径的激活[1]。原癌基因c-kit突变会引起C-KIT蛋白的胞外段或胞内段发生变化,导致C-KIT蛋白受体持续开放,各种底物蛋白不断自身磷酸化,使得调节细胞分化、增殖、凋亡、趋化和粘附等特性的传导信号级联释放并扩大,通过该途径促进了细胞生长,抑制了细胞凋亡,细胞正常生物学特性消失而发展为肿瘤细胞[2]。而对于缺乏C-KIT蛋白表达的GIST亚类的发生机制,最近Heinrich等[3]及Hirota等[4]分别在他们的研究中发现,与血小板衍生生长因子受体α(PDGFR-α)的基因突变有关,PDGFR-α与CKIT蛋白同属于受体酪氨酸激酶家族,其在GIST发病机制中与C-KIT蛋白的作用机制是一样的,都是通过激活下游信号传导级联系统而致病。伊马替尼是一种2-苯胺嘧啶的衍生物,它能选择性抑制某些相关的酪氨酸激酶,包括C-KIT蛋白、BCR-ABL融合蛋白和PDGFR-α蛋白,在GIST中的应用正是利用了它能抑制C-KIT蛋白和PDGFR-α蛋白的特性。伊马替尼结合于C-KIT蛋白和PDGFR-α蛋白的胞质内酪氨酸激酶功能区的三磷酸腺苷结合位点,阻断了磷酸基团由三磷酸腺苷向蛋白质底物酪氨酸残基的转移,抑制了底物的酪氨酸磷酸化,阻止了下游信号传导,从而导致细胞增殖的抑制和凋亡的恢复[5]。

2伊马替尼治疗GIST的临床应用

自年Joensuu等[6]报道首例使用甲磺酸伊马替尼成功治疗GIST以来,已有不少临床试验证实了该药的疗效,大规模的临床三期试验亦已开展。第一阶段的研究由欧洲癌症研究治疗组织中的软组织及骨肉瘤小组完成,主要评价了伊马替尼在GIST治疗中的疗效和安全性。他们将伊马替尼按每日、、、mg的不同剂量应用于36例GIST患者,观察到其中25例有效,11例无效,25例有效病例中有19例肿瘤明显缩小,6例肿瘤缩小不明显或缩小后又有增大,11例无效病例中有7例病情稳定,4例有进展。同时他们还观察到药物的剂量是有限制的,8例应用mgPd的患者中有5例发生了严重的恶心、呕吐、水肿和皮疹。由此推断伊马替尼用于治疗GIST是合理的、有效的,mgPd及以下剂量是安全的,超过此剂量将发生严重的毒副作用[7-8]。第二阶段的研究由美国多中心试验完成,例患者进行了随机、开放、多中心的研究,以mgPd和mgPd为对照,对伊马替尼的有效性、安全性和耐受性进行了评估[9]。研究结果显示79例达到部分缓解(54%),41例病情稳定(28%),20例疾病有进展(14%),7例未评价。患者对治疗都能耐受,大多数只有轻到中度的副反应,最常见的副作用是水肿,多见于眶周,其他如腹泻、肌肉疼痛、乏力、皮疹、头痛、腹痛等亦常见,最严重的毒副作用是胃肠道或腹腔内出血(约5%),多发生在肿瘤巨大的患者,由治疗所引起的肿瘤坏死出血所致。药物的有效性和毒副作用在mg.dmg/d两剂量组间,差异无统计学意义。

年2月1日美国食品药物管理局已批准伊马替尼用于治疗转移或不可切除的GIST患者,推荐剂量为mg.d或mg.d。临床第三阶段的试验由美国和欧洲两个组织分别正在进行中,目标是探讨伊马替尼治疗的量效关系及低剂量伊马替尼(m.d)治疗后病情仍有进展的GlST患者转为接受高剂量治疗(mg/d)的可行性、安全性和有效性。GIST患者被随机给予mg1日1次mg1日2次的伊马替尼,低剂量组的患者在病情进展后转入高剂量组。经过短期的随访,美国肉瘤内部组和欧洲癌症研究治疗组织中的软组织及骨肉瘤小组报道了早期的研究结果:虽然不同初始剂量的伊马替尼对患者有效率和短期生存率的影响均没有显著差别,但是当低剂量的患者病情出现进展后,将伊马替尼的剂量增加至mg/d,可使一部分患者获得部分缓解,而且其毒副作用也是可以耐受的,其长期生存率有待随访。

以上的临床试验均应用于复发转移及无法切除的GIST患者。最近,伊马替尼作为GIST患者肿瘤完全切除后的辅助治疗及术前的新辅助化疗研究也已经开展。Bumming等[13]报道了对17例具有高恶性风险的GIST患者应用伊马替尼行术前新辅助化疗和术后辅助化疗取得了显著疗效,但其长期生存率有待随访,大规模的临床随机对照研究亦有待开展。

3伊马替尼治疗GIST的疗效评价

CT和MRI可以清楚地显示治疗后肿瘤的解剖学改变,是伊马替尼疗效评估的最常用方法。Bechtold等[14]在研究中发现伊马替尼治疗后肿瘤在影像学上表现为肿块的消失和囊肿样改变。VandenAbbeele等[15]和Stroobants等[16]报道18氟标记脱氧葡萄糖-正电子发射断层摄影术(FDG-PET)可以显示肿瘤的新陈代谢活动度,从而可以快速敏感地反映治疗的效果或耐药性。而Gayed等[17]则通过对CT与FDG-PET的比较,得出在评估治疗早期效果和空间分辨率方面FDG-PET优于CT的结论,但是由于正电子发射断层摄影术价格昂贵,在许多地方都无条件开展,而且并非所有的GIST都有足够的葡萄糖摄取率可被FDG-PET识别评估,目前CT和MRI仍是临床研究最合适的随访评估手段。此外通过用药前后活检组织病理学的监测亦有报道[4],其特征性改变为肿瘤囊肿样变和肿瘤细胞数的显著减少。最近研究还发现c-kit不同位点的突变对治疗有不同的反应,例如Debiec-Rychter等[18]报道c-kit外显子11突变的GIST患者比外显子9突变和无突变者对伊马替尼治疗有更显著的效果,有效率分别为83%和23%,因此可以通过检测c-kit的突变位点来评估药物治疗的有效性。

4伊马替尼治疗GIST中的耐药性问题

VanOosterom等[7]和Demetri等[9]在他们的文献中描述了初始耐药和长期用药后继发耐药问题。Fletcher等[19]研究了3例初始耐药和13例继发耐药患者的资料,描述了伊马替尼治疗GIST出现耐药性的不同机制:(1)靶点突变。4例在基础突变上产生了新的c-kit或PDGFR-α基因点突变。(2)基因扩增。4例患者C-KIT蛋白是正常的4倍以上。(3)靶点修饰。2例患者伴随C-KIT蛋白的缺失,出现了酪氨酸激酶配体的改变。(4)功能耐药。其余患者在缺乏继发基因突变和膜连接外热点区基础突变的情况下,出现了c-kit和PDGFR-α基因活化。

5问题和展望

临床试验已经揭示伊马替尼单独治疗GIST的可行性和有效性,但仍有许多问题有待解决,包括最佳治疗方案问题,目前开展的临床第三阶段试验正在解决这个问题;疗程问题,有关伊马替尼治疗GIST何时停药仍未明确,目前直到肿瘤进展对加大剂量亦无效或发生严重并发症时才停药;对伊马替尼治疗产生耐药后如何进一步治疗问题,目前主要集中在寻找其他有效治疗药物,Blay等[20]对28例伊马替尼耐药GIST患者应用ET-治疗,发现效果不佳,仅9例(33%)得到了稳定,其他患者病情都有进展,其他药物如端粒酶、针对多种受体酪氨酸激酶的小分子激酶抑制剂SU等也尚处在研究阶段;伊马替尼目前主要应用于转移和无法切除的患者,但是否同其他化疗药物一样,在肿瘤的术前新辅助化疗中也起作用,术后不论有无复发转移,是否都应该常规应用,术后应用的指标等问题都有待研究;伊马替尼在治疗慢性髓性白血病中联合应用其他化疗药物已经取得比单独应用更理想的疗效,那么治疗GIST时联合应用其他化疗药物是否也具有协同作用呢?这在GIST中的应用尚无报道;伊马替尼作为分子靶向治疗药物是针对肿瘤发病机制的新型抗肿瘤药物,在临床应用显示了良好的疗效,是否可以取代手术而成为GIST治疗的首选?伊马替尼价格昂贵,应用于耐药患者是资源浪费,故有必要寻找临床和分子方面的参数来精确挑选对其治疗有效的患者。

总之,伊马替尼作为分子靶向治疗药物在GIST的临床治疗中取得了显著疗效,但由于其临床使用时间不长,病例数有限,其确切疗效和安全性尚待进一步观察。此外,其最佳剂量、疗程、耐药性、联合其他化疗药物是否能够提高疗效、术前术后是否应常规应用等问题都有待深入研究。

来源：浙江医学