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此案例是发表在Medscape网站上的病人案例讨论，内容为由主治医生根据其经典型霍奇金淋巴瘤患者做出的案例分析，并在分析中设置问题和答案说明，让读者参与感更强，在此翻译并分享给国内的读者。

目前因为有不少国内的经典型霍奇金淋巴瘤患者在使用PD-1抑制剂，且取得了不错的效果。希望此案例能给患者朋友带来更多的治疗信息，除经典型霍奇金淋巴瘤以外，非霍奇金淋巴瘤，如弥漫大B淋巴瘤也正在临床试验当中。

医生与患者信息背景：

医生：PatrickJohnston,MD，PHD，医院排名第1

患者：Anne，女，45岁，诊断为经典型霍奇金淋巴瘤

疗法：自体干细胞移植、武田制药BV、百时美Opdivo

Anne的病情并不乐观，因为肿瘤已出现大面积的纵膈转移。她一线使用了ABVD（阿霉素、博来霉素、长春花碱和达卡巴嗪）方案进行治疗，4轮治疗后，PET扫描发现肿瘤仍有残余，后通过放疗病灶成功消失。Anne获得完全缓解，但11个月后复发。她使用ICE（异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷）进行治疗，PET扫描发现部分缓解，Anne想继续进行自体干细胞移植（ASCT）。

A.在ASCT后开始使用Keytruda

B.在ASCT后开始使用brentuximabvedotin

C.在ASCT前使用高剂量依维莫司

D.在ASCT前使用高剂量博来霉素

解读：

参考选项：B

已有证据证明，相比安慰剂，在ASCT后使用brentuximabvedotin（BV）可以提高无进展生存期。C和D选项，目前还没有相关报道证实，ASCT预处理可以提高无进展生存或其它结果数据。A选项Keytruda目前正在进行BV耐药后治疗的临床实验。

讨论：

年8月17日，FDA批准BV作为高复发或有进展风险的经典型霍奇金淋巴瘤患者ASCT后的巩固治疗。

批准基于III期AETHERA试验，共纳入名患者，（中位年龄32岁，18-76岁），（60%）名患者对一线疗法耐药，(33%)名患者在一线治疗后一年内耐药，26(8%)名患者在在一线治疗后一年后耐药。

患者在ASCT前，中位接受过2次（2-8）的系统治疗，并且获得了CR、PR或SD。ASCT后30-45天，患者随机接受安慰剂或者BV，剂量为1.8mg/kg/3周。对比安慰剂，BV显著提高了无进展生存期，分别为个月42.9VS24.1个月（HR,0.57）。患者接受了中位15轮的治疗。

试验所观察到的不良事件：周围神经病变（36%）、上呼吸道感染（25%）、嗜中性白血球减少症（24%）、疲乏（21%）、咳嗽（19%）、发热（17%）最常见。3/4级的不良事件发生在≥10名患者中：嗜中性白血球减少症（20%）、周围感觉神经病变（6%）、血小板减少（3%）以及周围运动神经病变（3%）。有32%对患者因为不良事件停止治疗。

基于此，NCCN推荐ASCT后首次复发的患者或首次治疗后一年内复发的患者使用BV作为维持治疗。首次治疗应在ASCT后4-6周或移植恢复后开始，直到最大用量16次、或疾病进展或不可耐受的毒性。

Anne进行了ASCT，之后开始使用BV以防止复发。她达到了CR，但在治疗后8个月再次复发。Anne被转诊到第三家医疗中心考虑其它治疗。

A.单药长春碱

B.单药nivolumab（Opdivo）

C.I期临床试验的磷酸肌醇3-激酶delta(PI3Kδ)抑制剂±(JAK1)抑制剂

D.再次ASCT

解读：

参考选项：B

B选项Nivolumab（Opdivo）是FDA批准的治疗如Anne一样接受过ASCT和BV后复发的患者。C选项虽然PI3Kδ/JAK1抑制剂组合可能提供一种治疗霍奇金淋巴瘤的新方法，但是临床试验刚刚开始。A选项单药长春碱或许可能是一种毒性较小的治疗选择，但它不可能获得长期缓解。D选项再次ASCT也不可能让Anne受益，因为Anne在首次ASCT后不久就复发，且是在接受了BV的情况下。

讨论：

经典型霍奇金淋巴瘤被认为对PD-1抑制剂有特殊敏感性。年5月17日，FDA批准Nivolumab用于治疗复发或自体干细胞移植（ASCT）后使用Adcetris(BV)出现疾病进展的经典霍奇金淋巴瘤（cHL）患者。Nivolumab已被批准用于治疗黑色素瘤、肾细胞癌以及非小细胞肺癌，并且正在进行对于其它癌症的临床试验。

这项批准是基于在Checkmate-和Checkmate-结果,主要有效性终点为客观缓解率（ORR），次要终点包括应答持续时间（DOR）。

试验中nivolumab的有效性在95名既往接受过ASCT治疗，且移植后接受BV治疗的患者中进行评估。其中单药使用nivolumab的ORR值为65%(58%的部分缓解率，7%的完全缓解率)。从用药到出现缓解所需的中位时间为2.1个月，中位DOR时间估计值为8.7个月。

除了nivolumab单药以外，对于ASCT和BV治疗后复发的经典型淋巴瘤患者来说还有很多系统性治疗选择，包括单药或联用化疗以及新药的临床试验。也可以考虑放疗以及2次ASCT。

放疗更适合于局部病灶以及放疗更易触及的病灶。支持复发经典型淋巴瘤患者进行2次ASCT的数据有限，但Smithetal的一份研究表明可以进行并且自体移植比异体移植治疗相关的死亡率更低。最终决定哪种方式需要考虑治疗目标、复发类型、用药史、包括年龄等相关因素。

Anne开始按照3mg/kg/2周的方式进行nivolumab单药治疗。但是她第一次CR的时间很短暂，且二线治疗没有达到CR，她想知道此次使用nivolumab治疗的缓解几率有多大？

A.据报道ORR为90%，CR为46%，无进展生存期为30个月

B.据报道ORR为87%，CR为17%，但总体生存期未知

C.据报道ORR为53%，CR为17%，但总体生存期未知

D.据报道ORR为45%，CR为35%，无进展生存期为24个月

解读：

参考答案：B

Nivolumab显示出87%的ORR，17%的CR，结果来自Checkmate-，这也是nivolumab获批治疗淋巴瘤的临床试验。

讨论：

Checkmate-临床试验获得CR或PR的患者中，有60%（n=12）的患者在前8周（3-39周）内出现缓解，24周时，无进展生存达到86%。

在对获得缓解的20位患者接下来的随访中，10位患者获得持续缓解。三位患者在中断nivolumab后获得超过40周的持续缓解，其中一位因为不良事件停止治疗。8位患者持续缓解超过1年，7位超过1.5年。一位患者在获得CR后43周复发，但在nivolumab治疗后第二次达到CR。

10位获得持续缓解的患者中，有4位最终进展，无进展生存期达到21.4周到92周，1名患者因为毒性中断治疗，在接下来的天随访中未复发，5位在获得缓解后进行了干细胞移植（4位异体移植，1位自体移植）。

开始使用nivolumab后，从用药到CR的时间从3到88周不等，有两名PR的患者随着治疗继续达到CR。所有继续接受干细胞移植的5位患者在前16周的治疗中依然对nivolumab有应答。

同nivolumab一样，pembrolizumab（Keytruda）也是一种PD-1免疫检查点抑制剂，可以用来治疗ASCT和BV治疗后后复发的经典型霍奇金淋巴瘤。它在年4月18日被FDA授予突破性疗法。授权基于31名患者的临床试验，ORR65%（n=20），16%（n=15）,SD23%。

Anne继续询问关于nivolumab治疗的不良事件。她很焦虑，因为她接受的每种治疗都引起了若干不良事件，她觉得好像她从来没有从疾病或不良事件中缓过一秒。她对胃肠道问题尤其敏感。

A.轻度恶心和腹泻是最常见的nivolumab胃肠道毒性

B.轻度到中毒的便秘和腹部痉挛是最常见的nivolumab胃肠道毒性

C.即使很少见，仍有一些恶心和腹泻的报道

D.没有相关恶心和腹泻的报道

解读：

参考答案：A

恶心和腹泻在nivolumab中都有报道，但通常都为轻微且可控。B选项便秘和腹部痉挛与nivolumab无关。没有出现过严重或有生命威胁的胃肠道不良事件。应告诉Annenivolumab最常见的相关不良事件为红疹。

讨论：

CheckMate-中，nivolumab基本耐受良好，一项纳入23名经典霍奇金淋巴瘤患者的研究中，22名（96%）患者出现不良事件，12名（52%）有3/4级不良事件；但是，4级不良事件不被认为与药物相关，最常见的不良事件为红疹（22%）和血小板减少（17%）。

药物相关的3级不良事件包括骨髓增生异常综合征、胰腺炎、肺炎、胃炎、结肠炎、胃肠炎症、血小板减少、脂肪酶水平增加，淋巴细胞水平和白细胞降低。一名出现3级骨髓增生异常综合征的患者之前经历了6次系统化疗、放疗以及ASCT，但没有使用苯达莫司汀。没有治疗相关的死亡事件。

也出现过较小概率的免疫相关不良事件（＜1%的患者），包括胰腺炎，葡萄膜炎，脱髓鞘，自身免疫性神经病变，肾上腺皮质功能不全，面部和外展神经麻痹。因为免疫相关不良事件也会在nivolumab停药后出现，患者应当在治疗停止后持续监控。

Anne开始使用nivolumab治疗，到目前一直有持续缓解，相关不良事件很少且可控。

参考链接：