外周T细胞淋巴瘤（PTCLs）是一组起源于胸腺后成熟T淋巴细胞或NK/T细胞的高度异质性的侵袭性非霍奇金淋巴瘤，占新诊断非霍奇金淋巴瘤患者的10%~15%，患者中位年龄50~60岁。年WHO分类系统将PTCLs划分为超过20个亚型，其中常见的亚型有：外周T细胞淋巴瘤非特指型（PTCL-NOS）、NK/T细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）、ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤（ALK+ALCL）和ALK阴性间变性大细胞淋巴瘤（ALK-ALCL）等。复杂的分型反映了这一组疾病的异质性，因此治疗方案难以统一，迄今尚无标准治疗方案。目前，PTCLs的治疗主要是以CHOP为基础的方案，除了ALK+ALCL和一些分期早、肿瘤体积小的预后较好外，其余亚型的5年生存率均低于30%。最新的年NCCN非霍奇金淋巴瘤指南对无论初诊还是复发难治性PTCLs，纳入临床试验仍是现行治疗方案中重要的一个选择，也反映了这类疾病的临床疗效迫切需要改善。近年来，对PTCLs应用全基因组表达谱检测分析发现了新的致病机制和诊断标志，并探索出新的治疗方法。在本文中，我们将讨论对PTCLs常见类型的分子生物学标志认识的进展及其对PTCLs诊断、治疗和预后判断的影响。
一、常见类型PTCLs的分子生物学标志认识的进展
1、PTCL-NOS
大约有1/3的PTCLs缺乏类似其他实体肿瘤的特征，被定义成非特指型，虽然归为一类，但它们在细胞形态、免疫表型和分子水平也有明显的异质性。GATA3在PTCL-NOS中的表达显著高于其他PTCLs，并且GATA3高表达患者的5年无进展生存（PFS）率和总生存（OS）率较低表达患者显著降低，提示GATA3表达在PTCL-NOS中具有预后意义。PTCL-NOS的另一个特点是淋巴瘤细胞血小板生长因子受体α（PDGFRα）mRNA和磷酸化形式的活性蛋白的过表达。PDGFRα基因失控，引起PDGFRα蛋白过表达，自分泌激活肿瘤细胞增殖。在大约15%的PTCL-NOS患者中还发现一种编码具有SF突变蛋白的磷脂酶C-gramma1基因（PLGL-1）重现性突变，也与较低的生存率有关。另外，PTCL-NOS中还有一小部分可检测到AITL中的重现性突变，如TET2和RHOAX，提示这种PTCL-NOS可能是由AITL演变而来，具有TFR样特征。
2、AITL
AITL来源于滤泡辅助性CD4+T细胞（TFR细胞）。90%的患者通过常规的细胞遗传学分析可以检测到克隆缺陷，最常见的为3号、5号、21号染色体三体，X染色体扩增或6q缺失。TET2、IDH2和DNMT3A基因中的重现性点突变检出率在AITL患者中分别为50%~70%、20%~30%和20%~30%。这些基因编码的蛋白作为催化酶参与DNA甲基化从而影响转录的表观遗传调控。
AITL患者的TET2突变往往是多位点的失活突变，与疾病晚期/进展及不良预后相关。IDH2突变和DNMT3A突变几乎总是和TET2突变同时发生。TET2突变和DNMT3A突变在一部分PTCL-NOS中也有报道，然而IDH2突变目前只在AITL中检测到。通过二代测序，研究者还在70%的AITL患者中发现RHOAG17V突变体，亚群分析表明RHOAG17V只在肿瘤细胞中存在。它是RHHOA基因突变后编码的一个小的GTP酶，该突变体不会结合GTP，从而抑制野生型RＨOA的功能，对细胞黏附起负性调节作用，可能成为AITL和AITL样PTCLNOS的辅助诊断工具。
3、ALK+ALCL
ALK+ALCL通常为较大的多形性肿瘤细胞，具有较强的CD30表达。80%的ALK+ALCL具有T（2；5）（p23；q35）基因易位，融合基因NPM1/ALK表达ALK融合蛋白。ALK抑制剂克唑替尼治疗难治、复发的ALK+ALCL患者有效率高达90%。不常见的伙伴基因还有原肌球蛋白3（TPM3）、TRK融合基因（TFG）和网格蛋白重链（CLTC）。ALK在激活下游RAS-ERK、PI3K/AKT和JAK-STAT等信号转导途径的同时，也激活MTOR信号通路。因此在ALK+ALCL患者中，ALK和MTOR抑制剂联合应用是一种具有潜在治疗价值的方案。
4、ALK-ALCL
ALK-ALCL具有与ALK+ALCL相似的大细胞淋巴瘤形态，CD30强阳性，但缺乏ALK表达，往往在老年患者中发病率更高，预后不良。目前尚缺乏统一的ALK-ALCL的分子生物学标志，但研究报道约52%的ALK-ALCL中发现17P13上的TP53和（或）6q21上的PRDM1缺失，而TP53和PRDM1均属于肿瘤抑制基因。另外有研究发现ALK-ALCL中，通过基因T（6；7）（P23.3；q32.3）易位，导致双特异性磷酸酶（DUSP22）的表达异常，进而抑制T细胞抗原受体信号MAPK和ERK2的激活，促进肿瘤生长。
5、NK/T细胞淋巴瘤
NK/T细胞淋巴瘤是EB病毒（EBV）相关的侵袭性淋巴瘤，EBV游离于肿瘤细胞中，通过产生细胞因子IL-9、IL-10发挥致癌作用，同时上调IP10/MIP2趋化因子导致血管损伤和继发坏死，而TNF-α水平升高与噬血细胞综合征有关。EBV-DNA阴性者治疗的缓解率和3年PFS均好于EBV-DNA阳性者；EBV-DNA阳性者治疗后如果EBV-DNA转阴，那么也会获得较好的PFS和OS。因此，EBV-DNA检测可以作为NK/T细胞淋巴瘤的预后监测指标。6号染色体的部分缺失是本病的重现性染色体异常，抑癌基因PRDM1、ATG5、AIM1和HACE1都位于该缺失的区域，抑癌基因的缺失可能参与了淋巴瘤的发生。相比于正常NK细胞，NK/T细胞淋巴瘤具有激活PDGFRα、AKT、JAK/STAT和NF-κB通路的活性特征，相关重现性突变基因包括STAT3、DDX3X和TP53等。
6、成人T细胞白血病/淋巴瘤
成人T细胞白血病/淋巴瘤（ATLL）是一种少见独特的T淋巴细胞增殖性肿瘤，发病与感染Ⅰ型人类T细胞白血病病毒（HTLV-I）相关。HTLV-I基因组RNA逆转录后，在自身携带的整合酶协助下插入宿主基因组DNA中。一些前病毒编码基因的表达，如Tax和HBZ等，被认为在HTLV-I感染细胞转化为ATLL细胞过程中发挥关键作用。该病进展迅速，预后差，自吕联煌等（）发现福建省沿海地区的HTLV-I型病毒小流行区以来，我国的ATLL病例数有增加的趋势。
二、PTCLs新药的探索和应用
大量前瞻性研究表明，早期治疗失败仍然是影响T细胞淋巴瘤患者生存的主要因素。因此，在深入了解分子学发病机制的基础上探索、研发新药，对PTCLs疗效的提高具有十分重大的意义。
1、ALK靶向抑制剂
克唑替尼是目前T细胞淋巴瘤治疗当中机制最为清楚，靶点最为明晰的药物。尽管ALK+ALCL预后相对良好，但化疗后复发也时有发生。复发患者对克唑替尼仍有90%~%的反应率，但有停药甚至持续用药过程中复发的报道。复发者中有的检测到ALK二次突变，也许是ALK抑制剂获得性耐药的原因。
2、新型的叶酸拮抗剂
普拉曲沙为叶酸拮抗剂，对还原型叶酸载体（RFC）具有高度亲和性，它通过耗竭能量合成所依赖的腺苷和其他生物分子，从而抑制肿瘤生长。前期临床试验入组了48例淋巴瘤患者，亚组分析显示B细胞、T细胞淋巴瘤的总有效率（ORR）分别为10%、54%；其中8例完全缓解（CR）患者均为T细胞淋巴瘤，另外还有6例PT-CLs达到部分缓解（PR）。说明相对于B细胞，T细胞淋巴瘤对普拉曲沙的获益更大。美国食品与药品监督管理局于年批准其为治疗复发或难治性PTCLs的单用药物。随后开展的针对复发/难治的外周T细胞淋巴瘤的国际性Ⅱ期临床研究，纳入例患者，其中例接受了普拉曲沙治疗。结果显示，ORR为29%，CR率为11%，缓解期约为12个月。
3、组蛋白去乙酰化酶抑制剂
目前批准用于PTCLs的组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂是贝利司他和罗米地辛。另外，国内具有自主知识产权的1.1类新药HDAC抑制剂———西达本胺单药对PTCLs也显示出良好疗效。西达本胺是全球首个获批上市的选择性HDAC抑制剂，用于治疗复发及难治性外周T细胞淋巴瘤。一项Ⅱ期临床研究采用西达本胺单药治疗复发/难治性PTCLs，ORR为28%，中位PFS、OS分别为2.1个月和21.4个月，46%的患者在6周内获益（CR+PR+疾病稳定），获益患者的OS显著延长，表明西达本胺可作为PTCLs二线治疗的新选择。
4、CD30单克隆抗体
BrenTuximabvedoTin靶向高表达CD30的肿瘤性T细胞，一项Ⅱ期临床研究纳入了58例复发/难治的系统性ALCL患者，有86%的患者获得了治疗反应，其中57%的患者达到了CR，缓解的中位持续时间为13.2个月。另外一项Ⅱ期临床研究分析了34例非ALCL的PTCLs患者，其中54%的AITL患者获得了治疗反应，而PTCL-NOS患者为33%，尽管这项研究将CD30的表达列为纳入标准，但并没有发现CD30的表达强度与治疗反应之间存在相关性。
5、AuroraA激酶抑制剂
AuroraA是一种有丝分裂激酶，通过调控细胞分裂时染色单体的分离参与肿瘤生成。在例包含了各种亚型的T细胞淋巴瘤组织样本中，AuroraA的总体阳性率为68%，在PTCL-NOS和间变大细胞淋巴瘤中的表达最高，分别为PTCL-NOS中%，ALK+ALCL中87%和ALK-ALCL中68%。AliserTib是一种口服的AuroraA激酶可逆的选择性竞争性抑制剂，在PTCLs中的Ⅱ期临床研究显示ORR为24%，目前还不清楚药物的疗效是否依赖于激酶的高表达。
总之，外周T细胞淋巴瘤属于一组异质性疾病，在分子、免疫表型和遗传机制方面取得的研究成果，会提高诊断准确率，有助于建立更有效的预后分层模型，并且提供新的有效的治疗手段。传统治疗与新型药物的联合治疗将成为研究热点，以期进一步提高疗效，未来几年PTCLs的治疗必将取得显著进步。
供稿：医院
引自临床血液学杂志
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