甲磺酸伊马替尼治疗晚期胃肠道恶性间质瘤疗

胃肠道恶性间质瘤(GIST)是间叶肿瘤的一种,主要依赖于手术治疗,术后85%的患者最终会复发、转移,5年生存率为50%～65%,该病对放疗和化疗均不敏感,患者一旦出现转移或手术不能切除,中位生存期仅有10～20个月,5年生存率35%。转移性或手术不能切除的GIST长期以来一直是临床治疗的难点。靶向治疗药物甲磺酸伊马替尼(格列卫)的出现使这一状况有所改观,近2年来,我们对40例转移性或手术不能切除的GIST进行甲磺酸伊马替尼mg或mg口服每日1次治疗,现对其疗效进行初步总结。

1　资料和方法

1.1　临床资料年以来,在我院就诊的40例转移和(或)不能手术GIST患者,年龄19～77岁,平均(58.0±6.2)岁,每例至少进行过1次手术治疗,后出现复发转移。其中肝脏转移24例(60%),腹腔转移28例(70%),部分患者进行过化疗或放疗。所有患者均经过我院病理科病理诊断证实为GIST,c2kit(CD)均阳性,且无治疗相关性疾病,进行过化疗或放疗的患者均经过一定的洗脱期后再开始服药。

1.2　给药方法甲磺酸伊马替尼mg口服每日1次,服药时间在早餐中间,服药后大量饮水;若疾病进展则加量到mg口服每日1次。

1.3　疗效评价　治疗前及治疗后每3个月做一次CT或MRI检查,了解肿块情况,按RECIST标准对疗效做出客观评价。若证实所有病灶完全消失并持续4周以上为完全缓解(CR),证实≥30%从基线下降并持续4周以上为部分缓解(PR),观察到≥20%的增长或有新的损伤出现为疾病进展(DP),介于PR和DP之间为疾病稳定(SD)。

2　结　果

患者在服用甲磺酸伊马替尼后几天就有自觉症状的改善,平均3～6个月后可通过CT/MRI等影像学方法评估(图1),本组每3个月对患者评估1次,结果为:CR0例、PR28例(70%)、SD10例(25%)、DP2例(5%)。服药期间常见眼睑水肿、流泪症状,偶见白细胞计数下降、肝肾功能变化等不良反应,程度较轻,无须处理;个别患者需对症治疗,如间断服用利尿药、升白细胞药物等,无须停药。PR患者中有2例持续达2年时间,1例达2.7年,后发生DP,增加剂量为mg,SD已达3个月,目前仍在观察中。2例患者开始时就无效,DP后死亡。

图1晚期GIST甲磺酸伊马替尼治疗前后的CT图像

A:治疗前,肿块最大径8cm;B:治疗后2个月,肿块最大径7cm;C:治疗后4个月,肿块最大径5cm

3　讨　论

甲磺酸伊马替尼是酪氨酸激酶抑制剂,通过与ATP竞争性结合酪氨酸激酶催化部位的核苷酸结合位点,使得激酶不能发挥催化活性,底物的酪氨酸残基不能被磷酸化,使其不能与下游的效应分子进一步作用,从而导致细胞增殖受抑,诱导细胞凋亡。

绝大多数GIST是c2kit原癌基因突变导致KIT酪氨酸激酶持续活化,致使突变的细胞增殖失控所形成的。Tu2veson等使用c2kit突变的两种GIST细胞,与甲磺酸伊马替尼共同培养,结果甲磺酸伊马替尼迅速消除了c2Kit酪氨酸磷酸化,出现细胞增殖减慢,诱发调亡。Joensuu等报道了甲磺酸伊马替尼治疗第1例GIST的结果,从年3月开始用甲磺酸伊马替尼,mg/d,用MRI和PET来评价客观病灶,用药2周后病灶缩小52%(达到PR),治疗1年病灶继续缩小,肝脏病灶中6个完全消失;治疗后1个月PET检查,全部病灶为“冷区”。治疗期间患者对甲磺酸伊马替尼的不良反应均可以耐受,全身状况明显改善。如此突出的疗效,开创了甲磺酸伊马替尼治疗GIST的新局面,促进了进一步的临床研究,很快完成了甲磺酸伊马替尼治疗GIST的Ⅰ、Ⅱ期临床研究,得出如下结论:甲磺酸伊马替尼是第一个有效系统治疗GIST的药物,部分缓解率(PR)达到40%,疾病稳定率(SD)达到41%,在其他软组织肉瘤患者中疗效很小或无疗效;甲磺酸伊马替尼在治疗GIST患者时具有良好可接受的安全性,每日剂量为mg时(mg,每日2次)患者耐受较好,在长期治疗过程中的不良反应是可处理的,甲磺酸伊马替尼被推荐用量为或mg/d。

本研究对40例晚期GIST接受甲磺酸伊马替尼治疗进行了观察,其中28例(70%)部分缓解,10例(25%)病情稳定,2例(5%)疾病进展,总有效率达到95%,比国外文献报道结果高。尽管中位生存期尚未有结果,但是已有95%的患者生存1年以上,效果明显优于传统的放疗和化疗,而且耐受性较好。

从理论上讲,甲磺酸伊马替尼对c2kit基因阳性的患者应该%有效,由于本组仅对患者进行了CD免疫组化检测,未做基因检测,c2kit基因变化情况并不清楚,有待于进一步完成基因检测工作,以便更清楚地了解甲磺酸伊马替尼疗效和c2kit基因的关系。40例患者中出现2例原发耐药,2例继发耐药,无论是初发还是继发其可能机制[11]是:宿主通过肝脏P酶对药物进行了化学修饰使其失效或减效;或者血浆中产生了急性反应蛋白的酸性糖蛋白,与甲磺酸伊马替尼结合,抑制了甲磺酸伊马替尼与酪氨酸ATP位点的结合。异常的激酶表达或药物结合位点的突变,可能与编码激酶KIT受体的外显子发生突变或存在检测不到的KIT亚型存在。

来源：第二军医大学学报