全球市场超百亿美元的热门靶点BTK

BTK(Bruton’styrosinekinase)，中文名布鲁顿氏酪氨酸激酶，是胞浆内非受体型酪氨酸激酶Tec家族中的一员，BTK对B淋巴细胞发育、分化及信号传导起着重要作用，它在所有造血细胞(特别是B淋巴细胞)中均有表达(除T细胞和终末分化的浆细胞外)。目前，BTK被发现在各种B细胞恶性肿瘤中调节着细胞增殖、存活和迁移等生命活动，BTK靶点已成为最具潜力的抗癌靶点之一。

BTK是BCR(B-CellReceptor，B细胞表面抗原受体)通路的关键激酶，当BCR与抗原(Antigen)结合后，该信号通路中几种关键的激酶LYN、SYK和Tec家族激酶BTK被激活，这些酶过度活化可导致恶性B细胞淋巴瘤的发生（图1）。

图1BTK在BCR信号通路中的作用机制（10./s---6）

据公开资料显示，年全球BTK抑制剂市场规模已达到亿美元，并以接近30%的增速逐年增长，目前全球共有6款BTK抑制剂上市，已发展至第3代，包括伊布替尼(BTK，)、阿可替尼(BTK，)、泽布替尼(BTK，)、替拉鲁替尼(BTK，2)、奥布替尼(BTK，2)、吡托布鲁替尼(BTKCS，)。

Ibrutinib（伊布替尼，依鲁替尼）是全球首个BTK抑制剂，该药由强生和艾伯维共同研发，于年首获FDA批准上市，用于治疗多种淋巴细胞瘤相关疾病，Ibrutinib的获批上市具有划时代的意义，使B细胞恶性肿瘤患者治疗成功进入无化疗时代，并迅速成为世界上最畅销的药物之一。据统计，年，Ibrutinib全球销售额已达近百亿美元。

Acalabrutinib（阿可替尼）是阿斯利康研发的第二代不可逆、高选择性BTK抑制剂，于年10月获FDA批准上市。至今，Acalabrutinib已在14个国家或地区获准上市，主要用于治疗套细胞淋巴瘤、B细胞慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤。今年3月，该药以套细胞淋巴瘤适应症在国内上市。

Zanubrutinib（泽布替尼）是中国百济神州自主研发的抗癌药，它的作用机制是与BTK活性位点的半胱氨酸残基形成共价键，从而抑制BTK活性，也是属于第二代共价型BTK抑制剂。Zanubrutinib于年11月获FDA加速批准上市，用于治疗已接受治疗的成年患者的套细胞淋巴瘤，接着在2年6月以相同的适应症在国内上市。截止目前，Zanubrutinib已在19个国家或地区上市，用以治疗套细胞淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、B细胞慢性淋巴细胞白血病、巨球蛋白血症、边缘区B细胞淋巴瘤以及淋巴细胞白血病等疾病。

Orelabrutinib（奥布替尼）是诺诚健华自主研发的第二代口服共价BTK抑制剂，它与BTK不可逆结合，诱导下游激酶失活和细胞死亡。Orelabrutinib的骨架中心为单环结构，这使它具有高选择性、低非靶向副作用的特点。Orelabrutinib自2年12月至今已在国内获批多个适应症：小淋巴细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、B细胞慢性淋巴细胞白血病和边缘区B细胞淋巴瘤。

Pirtobrutinib（吡托布鲁替尼）是目前上市的唯一一款第三代BTK抑制剂，由礼来公司研发，于今年1月获FDA加速批准用于复发或难治性套细胞淋巴瘤的治疗，开启了BTK抑制剂的非共价时代。Pirtobrutinib不依赖于与半胱氨酸残基结合起效，而是形成氢键可逆性结合BTK蛋白，从而抑制BTK活性。该药目前已在近30个国家或地区开展临床试验，在国内，Pirtobrutinib在套细胞淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤和B细胞慢性淋巴细胞白血病三个适应症上已推进至临床3期。

参考文献：

1.TheDevelopmentofBTKInhibitors:AFive-YearUpdate.Molecules,26(23),.