基因检测在胃肠道间质瘤诊疗中的应用

胃肠道间质瘤（GastrointestinalStromalTumors,GIST）是一类起源于胃肠道间叶组织的肿瘤，占消化道间叶肿瘤的大部分。大多数GIST存在酪氨酸激酶受体c－kit或PDGFR－α基因突变。近年来，随着医疗技术的发展，基因突变检测在GIST的诊疗中得到了广泛的应用，以帮助疑难病例的诊断，同时也对预测靶向治疗药物的疗效、指导临床治疗和估计患者预后都有重要的临床价值。胃肠道间质瘤占胃肠道恶性肿瘤的1～3%，估计年发病率约为10－20/万，多发于中老年患者，40岁以下患者少见，男女发病率无明显差异。GIST大部分发生于胃（50～70%）和小肠（20～30%），结直肠约占10～20%，食道占0～6%，肠系膜、网膜及腹腔后罕见。GIST病人20-30%是恶性的，第一次就诊时约有11～47%已有转移，转移主要在肝和腹腔。疾病症状

无特异性临床表现，病程可短至数天长至20年，恶性GIST病程较短，多在数月以内，良性或早期者无症状。GIST的主要症状依赖于肿瘤的大小和位置，通常无特异性。胃肠道出血是最常见症状。贲门部GIST吞咽不适、吞咽困难症状也很常见。部分病人因溃疡穿孔就诊，可增加腹腔种植和局部复发的风险。常见症状有腹痛、包块及消化道出血及胃肠道梗阻等。腹腔播散可出现腹水，恶性GIST可有体重减轻、发热等症状。

转移是胃肠道间质瘤的重要特征之一：

胃肠道间质瘤病人第一次就诊时约有11～47%已有转移。转移主要在肝和腹腔，淋巴结和腹外转移即使在较为晚期的病人也较为罕见。转移瘤甚至可发生在原发瘤切除后30年。小肠胃肠道间质瘤恶性程度和淋巴结转移率最高，而食道胃肠道间质瘤恶性程度低。

在织学上,胃肠道间质瘤依据细胞形态可分为3大类,即梭形细胞型、上皮样细胞型和梭形细胞鄄上皮样细胞混合型。相关基因检测对于GIST的诊断及鉴别诊断意义较大，因此，目前多以c－kit及PDGFR－α基因突变检测阳性为该病的诊断指标。DOG1基因对GIST的高度敏感性和特异性已使其成为新的诊断标志物。GIST在基因型上分为c－kit突变、PDGFR－α突变或两者均为野生型3种。研究表明,c－kit或PDGFR－α基因的功能获得性突变是引起GIST发生的重要因素,85%~90%的GIST存在c－kit或PDGFR－α基因突变。同时还有研究发现，在在c－kit或PDGFR－α突变的GIST中存在DMD基因缺失,其缺失与GIST的转移有关。有10%~15%的成人和85%的儿童GIST为野生型，检测不到以上两种基因突变，可能存在其他一些基因如P16、RAS家族、SDHA、SYNE2、MAPK8IP2、DIAPH1、端粒酶反转录酶启动子或血红素加氧酶等的缺失或突变。随着GIST靶向治疗的广泛开展与研究，对于GIST患者基因突变的靶向治疗手段已经逐渐达成共识。譬如根据GIST患者基因突变类型，可知该患者对目前最常用的一线靶向治疗药物伊马替尼的药用效果。伊马替尼可通过竞争性结合受体酪氨酸激酶的ATP结合位点,抑制c－kit和PDGFR－α的自身磷酸化,进而抑制其下游信号分子的异常激活。对于不同基因突变类型患者，辅助治疗的获益存在差异。大部分GIST患者能从伊马替尼治疗中获益，但仍有部分患者无效，这与肿瘤对药物的敏感性有关,同时也可能与肿瘤耐药相关。研究表明，患者对伊马替尼的耐药性可分为原发和继发性。原发性耐药可能与c－kit基因9号外显子突变、PDGFR－α基因发生DV突变或野生型基因表达有关;继发性耐药主要与c－kit或PDGFR－α基因的二次突变有关。在GIST的治疗过程中，合理参照基因突变检测结果，能够在结合患者临床症状的基础之上，选取最合理的治疗方案,最大程度地发挥分子靶向药物的作用。







































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