ASH2016精彩回顾CART治

本文为《中国医学论坛报》为“年美国血液病学会年会（ASH）”特别策划！

CAR-T治疗B细胞肿瘤的新进展

作者：医院邓碧萍童春容

图邓碧萍医生代表童春容主任团队在ASH上报告自体抗CD19CAR-T治疗47例R/RB-ALL的临床研究结果（摘要号）

多中心临床研究备受瞩目

由全球25个中心参与开展的抗CD19嵌合抗原受体基因工程修饰T细胞（CAR-T）用于难治复发（R/R）B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）的多中心Ⅱ期临床研究（ELIANA，摘要号）发布。治疗62例儿童或成人患者，在可评估的50例患者中，41例获得完全缓解（CR），CR率82%，均为微小残留病（MRD）阴性。治疗后6个月总生存（OS）率89%，6个月无复发生存（RFS）率60%，48%的患者出现了3～4级细胞因子释放综合征（CRS），无治疗相关死亡。此结果与其1年前报告的单中心结果相似［被美国食品与药物管理局（FDA）认定为“突破性治疗”］。

本次年会公布了抗CD19CAR-T对11例耐药难治的纵隔原发性大B细胞淋巴瘤（PMBCL）和转化性滤泡淋巴瘤（TFL）的多中心临床研究结果（摘要号），参与中心为22个。所有患者均成功接受了CAR-T回输，至少随访3个月。客观缓解率（ORR）为91%，CR率73%。1例患者发生了5级CRS，主要CRS及神经毒性反应均可以被控制。该研究的对象是ZUMA-1Ⅱ期研究的第2个队列，该研究结果为没有其他有效治疗选择的难治侵袭性PMBCL和TFL患者带来了希望。ZUMA-1是抗CD19CAR-T疗法在非霍奇金淋巴瘤患者中开展的首项多中心临床研究。

单中心临床研究创新不断

我院报告了自体抗CD19CAR-T治疗47例R/RB-ALL的临床研究结果（摘要号）。89%的患者达CR，83%的患者获MRD阴性，其治疗效果不受高危因素的影响。该研究所用CAR-T细胞数量（中位数为1×/kg）远低于已有文献报告，培养周期也短（6～7天），因此，在保障疗效的前提下显著降低了费用及副作用。由于许多患者在接受CAR-T治疗后半年内复发，因此我们采用CAR-T治疗达CR后桥接异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）的策略，与同期经化疗达首次完全缓解（CR1）后进行移植的患者相比，两者取得相似的有效性及安全性（摘要号），这对当前采用其他方法治愈机会极低的R/RB-ALL而言是巨大的进步。

美国开展了固定CD4/CD8比例CAR-T的Ⅰ期临床研究（摘要号），结果不错，93%（40/43）患者在21天内获得MRD阴性CR，12个月无事件生存（EFS）率50.8%，12个月OS率69.5%。严重CRS和严重神经毒性发生率分别为23%（10/43）、21%（9/43）。Ⅱ期临床研究正在进行中。

抗CD19CAR-T治疗后复发机制的探讨及临床应对措施

美国一项研究（摘要号）揭示抗CD19CAR-T治疗B-ALL后复发机制之一可能是，培养过程中单个白血病细胞偶然转导了抗CD19CAR载体并存活下来，再回输至体内通过自主下调表面靶标蛋白而逃避CAR-T的识别杀伤，最终发展成复发克隆。

针对鼠源性抗CD19CAR-T体内维持时间短的问题，美国研究者开发了人源化抗CD19CAR-T，对30例R/RB-ALL患者进行的Ⅰ期研究（摘要号）显示，之前鼠源性抗CD19CAR-T治疗失败患者11例中7例在1个月后CR，其中5例获MRD阴性；19例之前未接受CAR-T的患者%获MRD阴性CR。这为减少CAR-T治疗后复发提供了一种新策略。

对9例移植后复发（7例已接受抗CD19CAR-T治疗且6例CD19阴性/弱表达）患者给以抗CD22CAR-T的临床研究（摘要号）显示，4例患者1个月后获MRD阴性CR，最长CR达1年，复发患者均有CD22表达变化或丢失，提示抗CD19CAR-T失败后某些患者再行抗CD22CAR-T治疗有效，多靶点联合治疗可能带来机会。

CRS分级标准及预防的探索

宾夕法尼亚大学对CRS的治疗（包括托珠单抗及激素的使用）提出了适应证及治疗建议。

华盛顿大学对托珠单抗±激素预防CRS进行了临床研究（摘要号），提示免疫调节剂早期干预能减少严重CRS率，能维持更高比例MRD阴性CR，且CAR-T细胞的扩增及持续时间不受早期使用托珠单抗或激素的影响。

（编辑：《中国医学论坛报》许景红）

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