CD30学院霍奇金淋巴瘤PD1治疗

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专家简介

杨申淼教授

医学博士，北京大学血液病研究所主任医师

中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组委员

中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组委员

中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会(CSCO)中国抗淋巴瘤联盟委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第一届中国慢性淋巴细胞白血病工作组委员

中国老年医学学会血液学分会恶性淋巴瘤工作委员会委员兼副秘书长

中国老年肿瘤学会淋巴血液学委员等

主要专业方向：慢性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤

受IARC/WHO邀请参加撰写第5版《WHO淋巴血液肿瘤分类》(WHOclassificationofhaematolymphoidtumours)中慢性淋巴细胞白血病流行病学和单克隆B淋巴细胞增多症(CLLepidemiologyandMBL)章节的撰写；参与相关领域国内指南及专家共识制定；连续两届在国际慢性淋巴细胞白血病工作组(iwCLL)会议上作为特邀讲者发言；接受ASHNews有关慢性淋巴细胞白血病相关内容采访；主持相关研究，发表相关研究成果。

引言

经典霍奇金淋巴瘤（cHL）是最常见的淋巴样癌淋巴瘤之一，20-34岁为发病高峰。大部分cHL患者预后良好，但高达30%的患者前一线治疗后复发或难治，这类患者二线化疗桥接自体干细胞移植（ASCT）后疾病长期控制率仅50%。维布妥昔单抗（BV）是一种靶向CD30的抗体偶联药物，可将化疗毒物单甲基auristatinE选择性导入CD30阳性细胞。BV单药治疗cHL患者的总缓解率（ORR）为72%，完全缓解率（CR）为33%。然而，只有不到10%的患者在BV治疗后获得长期缓解。PD-1抑制剂纳武利尤单抗（Nivo）和帕博利珠单抗在临床试验和实际临床实践中治疗r/rcHL均显示出前所未有的疗效。

尽管免疫治疗在r/rcHL患者中取得成功，但超过60%的患者在PD-1抑制剂治疗期间或之后复发或进展，免疫治疗失败后的后续治疗尚待解决。异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）和其他细胞疗法是克服r/rcHL患者免疫治疗耐药的可能选择。然而，由于缓解不充分、缺乏供体或合并症等原因，allo-HSCT的临床应用有限。目前正在积极研究ASCT前的最佳桥接治疗方案，PD-1抑制剂联合化疗、BV联合化疗等方案已初步证实其疗效。已有研究评估了该联合疗法用于ASCT前一线挽救治疗和ASCT失败后治疗的作用，该组合也被用于既往BV单药经治患者的治疗。但在已发表的报道中，入组患者中既往免疫治疗失败的患者非常有限。因此，PD-1抑制剂联合BV在免疫治疗失败、allo-HSCT移植前患者中的疗效依然值得探讨。

研究方法

研究设计

本研究回顾性评估了21例r/rcHL患者，这些患者持续接受纳武利尤单抗（3.0mg/kg或40mg；静脉输注60分钟，3周一疗程）联合维布妥昔单抗（1.8mg/kg；静脉输注30分钟，3周一疗程）治疗，直到疾病进展、毒性不耐受或计划allo-HSCT。入组标准为：年龄大于18岁、经组织学确诊为cHL、既往≥3线治疗后复发或难治，既往使用过纳武利尤单抗。排除既往接受过allo-HSCT的患者。

根据淋巴瘤免疫调节疗效评估标准（LYRIC）和Lugano标准，应用PET/CT评估临床疗效。将所有接受至少一个周期治疗的患者纳入疗效分析和安全性分析。安全性根据不良事件通用术语标准（CTCAE）4.03标准进行评估。原发化疗耐药定义为：一线治疗期间至治疗结束后3个月内进展，和/或持续存在PET阳性残留肿块（使用多维尔五分量表评估）。早期复发定义为一线治疗结束后3~12个月内治疗失败。

数据分析

本研究分析了总体缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、无事件生存期（EFS）、缓解持续时间（DoR）和≥3级治疗相关AEs的发生率。根据LYRIC标准，将ORR定义为12个月内可测量病灶达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者比例。PFS定义为从Nivo+BV治疗开始到疾病进展、复发或死亡的时间；OS定义为从Nivo+BV治疗开始到因任何原因死亡的时间；EFS定义为联合治疗开始到疾病进展、复发、死亡或开始其他治疗的时间；DoR定义为开始客观缓解到有记录的疾病进展或死亡的时间。在每个生存结果中，对随访期间未发生感兴趣事件的患者在最后一次随访时的数据进行审查。

生存率采用Kaplan-Meier法估计（95%CI）；适当时应用描述性统计方法；采用卡方检验和Mann-WhitneyU检验评估临床因素对疗效的影响；应用R4.0.2（-06-22）进行数据分析。

研究结果

患者基线

年1月至年2月，巴甫洛夫大学RM戈尔巴乔夫研究所纳入21名r/rcHL患者。入组患者起始Nivo+BV治疗时的中位年龄为29岁（22-39岁），67%的患者为原发难治，14%的患者在一线治疗后1年内复发。大多数患者一线接受过BEA-COPP（43%）或ABVD（43%）治疗。所有患者既往均接受过纳武利尤单抗单药治疗，10例（48%）患者接受过BV治疗，8例（38%）患者接受过ASCT治疗。患者的其他人口统计学特征和基线疾病特征见表1。

表1患者人口统计学特征和基线疾病特征

疗效

所有患者均纳入疗效分析。中位随访19个月（范围9-47），总体有效率为57%。根据LYRIC标准，达到CR的患者比例为24%，PR为33%，病情稳定（SD）为14%，疗效不确切（IR）为19%，疾病进展（PD）为10%。根据Lugano标准，CR、PR和SD的发生率与LYRIC标准相同，而PD患者比例升高至28.6%（表2）。

表2总体缓解率（根据LYRIC和LUGANO标准）

在数据截止时，中位OS尚未达到，24个月OS率为80%（95%CI50-93%）；中位PFS为12个月（95%CI8.0-34.0个月），24个月PFS率为31%（95%CI12-53%）（图1）。在12名客观缓解的患者中，中位DoR为9.0个月（95%CI3.0-NA）。在Nivo+BV治疗后，中位EFS为5.0个月（95%CI4.0-6.0个月）。

图1Nivo+BV联合治疗后的OS与PFS

安全性

共13例患者（62%）发生任意级别AEs，其中12例（62%）发生1-2级AEs，2例（10%）发生3-4级AEs，未发生致死性AE。所有AEs的情况汇总在表3中。最常见AEs为疲劳（n=7,33%）、肌酐升高（n=7,33%）、恶心（n=5,24%）、白细胞减少（n=4,19%）和感染（n=4,19%），5%的患者出现1-2级输注反应。3例患者发生≥3级AEs：第1例患者发生3级关节疼痛和3级肺炎；第2例患者发生4级血小板减少，3级贫血和白细胞减少症。在2例因≥3级AEs停止Nivo+BV治疗的患者中，使用1mg/kg甲基强的松龙治疗后AEs完全消除。

表3Nivo+BV联合治疗的不良事件

预后影响因素

考虑到只有4例患者死亡，无法对影响OS的因素进行统计分析。所有的评估因素都不影响患者的生存率或缓解率，从开始Nivo+BV治疗到停止Nivo或BV的时间间隔不影响达到缓解，既往ASCT病史、BV和对Nivo单药应答也不影响PFS。仅治疗线数和缓解率呈现出有统计学意义的趋势，无应答者和应答者的中位治疗线数分别为7.5（3.0-13.0）和5.0（3.0-9.0）（p=0.）。

随访与额外治疗

19例（90%）患者在Nivo+BV治疗后因疾病进展、复发或疗效不足接受了额外的治疗（图2）。临床医生依据患者对Nivo+BV的应答情况、既往治疗线数、能否匹配HLA供体和患者偏好选择额外治疗方案。结果，Nivo单药治疗5例（24%），BV单药治疗2例（10%），Nivo联合苯达莫司汀治疗8例（38%），Nivo+BV治疗1例（5%）。总体来说，共8例患者在Nivo+BV治疗后接受allo-HSCT。allo-HSCT前中位时间为8个月（范围5-21）。4例（19%）患者在allo-HSCT前接受Nivo+BV桥接治疗，其中3例在allo-HSCT治疗后完全缓解，1例在allo-HSCT治疗4个月后复发。1例患者因供体嵌合现象减少而在早期停止免疫抑制治疗后发生4级急性移植物抗宿主病（aGVHD）（4级肠道、3级肝脏和3级皮肤）。该患者对免疫抑制联合治疗（糖皮质激素、依维莫司、鲁索替尼、依那西普）敏感。在4例患者中，3例发生慢性移植物抗宿主病（cGVHD），其中广泛性cGVHD2例，局限性cGVHD1例。如果患者在allo-HSCT后复发，则使用维布妥昔单抗和供体淋巴细胞输注治疗。

共4例（19%）患者死亡，其中2例在allo-HSCT后死亡。死亡原因为继发性骨髓增生异常综合征（n=1）、COVID-19感染（n=1）、allo-HSCT后移植肾功能严重不良和感染（n=1）以及疾病进展（n=1）。

图2Nivo+BV联合治疗后的结局

讨论

免疫治疗失败cHL患者的治疗是一个未被满足的临床需求，定义这一人群的治疗策略非常重要。本研究旨在评估免疫检查点抑制剂联合BV用于既往多线治疗重度经治r/rcHL患者的挽救治疗的潜力。先前已有研究证实Nivo联合BV在r/rcHL患者中有效，然而，相关研究排除了既往免疫治疗经治患者。在本研究中，所有患者（n=21）均接受过Nivo单药治疗，10例患者既往接受过BV治疗，此外，7例患者早期曾接受过Nivo联合其他化疗。本研究结果显示，Nivo+BV是一种潜在的有效方法，在重度经治r/rcHL患者中的ORR为57%，CR为24%。与已发表的数据一致，BV再治疗对既往BV治疗应答的r/rcHL患者有益，但仅3例（共10例）既往BV治疗应答的患者临床缓解。考虑到只有6例(29%)患者既往对Nivo单药治疗应答，提示免疫治疗和BV靶向治疗之间可能存在协同作用。与早期联合治疗的研究相比，本研究较低的ORR和CR率很可能与患者间的差异有关(既往Nivo、BV经治，多线治疗)。尽管缓解率可接受，但Nivo+BV治疗缓解持续时间较短。在Nivo+BV联合治疗获得疾病缓解后可进行allo-HSCT以巩固缓解，并给予患者治愈的可能性。

Nivo+BV毒性可接受，仅10%的患者出现3-4级AEs。值得注意的是，本研究中仅5%的患者报告了1-2级输注反应，而既往研究中这类AE的发生率为44%。轻度AE间的差异可能与本研究是回顾性研究、而非前瞻性临床试验有关。

本研究未发现任何显著影响Nivo+BV治疗的ORR和生存率的临床因素，包括既往Nivo和BV单药治疗经治。仅在既往治疗线数更高的患者中观察到缓解率降低的趋势。这很可能与本研究入组患者数较少有关，且几乎所有患者（90%）在Nivo+BV后都接受了额外治疗。

本研究应用LYRIC标准进行疗效评估，以避免肿瘤假进展患者早期停止治疗。本研究的局限性包括可能会导致选择偏倚的单中心的回顾性研究设计、患者数量有限、缺乏对照以及在Nivo+BV治疗后接受额外治疗的患者比例显著。

结论

在纳武利尤单抗单药治疗失败后，纳武利尤单抗联合维布妥昔单抗治疗r/rcHL是一种潜在的有效且安全的方法，可以考虑作为符合条件患者在allo-HSCT前的桥梁治疗。未来需要更长的随访时间和更广泛的患者群体来确定这种联合疗法在r/rcHL治疗中的地位。

专家点评

霍奇金淋巴瘤（hodgkin′slymphoma，HL）是来源于淋巴系统的恶性增殖性肿瘤，霍奇金淋巴瘤对化疗及放疗高度敏感，标准一线化疗、放疗及放化疗联合治疗可以使超过80%霍奇金淋巴瘤患者达到缓解并获得长期的疾病控制，但仍有大约5%-10%的患者对于初始治疗无反应，10%-30%的患者在一线治疗达到完全缓解后出现进展或复发。目前，复发难治性霍奇金淋巴瘤（r/r-HL）仍是治疗难点及研究热点。

BrentuximabVedotin（BV，Adcetris）是一种抗体药物耦合物（ADC），特异性识别并结合表达CD30抗原的肿瘤细胞，然后利用细胞的内吞作用使化学小分子药物进入肿瘤细胞，从而达到杀死肿瘤细胞的目的。与标准化疗药物相比，BV具有更高的抗肿瘤效力和更低的毒性。

免疫检查点抑制剂（CheckpointInhibitors）在r/r-HL的治疗中取得了突破性进展。程序性死亡受体-1（programdeath1，PD-1）抑制剂通过与肿瘤微环境的T淋巴细胞的PD-1相结合，阻断了PD-1与肿瘤细胞上的程序性死亡配体-1（PD-L1）的特异性结合，从而激活了T淋巴细胞的肿瘤杀伤作用，抑制了肿瘤细胞的免疫逃逸。

BV与PD-1抑制剂联合应用存在协同作用。BV首剂治疗后导致促炎性细胞因子和趋化因子水平升高，而血清胸腺和活化调节趋化因子（TARC）水平降低，并在使用PD-1抑制剂治疗后维持，同时使T细胞亚群升高。年以来，一项BV联合nivolumab治疗难治复发霍奇金淋巴瘤、桥接自体移植的研究得到广泛