2016年WHO淋巴细胞肿瘤分类指南

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时隔近8年，WHO对淋巴细胞肿瘤分类做了更新，既对固有分类进行了补充，又增加了新的临时分类，阐述了淋巴瘤的早期诊断治疗，对某些淋巴瘤诊断标准进行了提炼，记录了淋巴细胞肿瘤的分子遗传学改变及其与临床的关联性。成熟B细胞淋巴瘤1.慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）和单克隆B细胞增生（MBL）第四版分类中MBL指外周血单克隆B细胞，最高达5×/L，所有CLL/SLL前都有MBL，低计数MBL（外周血中计数＜0.5×/L）发生CLL机率低，高计数MBL需每年随访。外周血CLL细胞＜5×/L且缺乏髓外病变时，即便有血象减少或疾病症状，CLL诊断也不成立。CLL/SLL增殖中心（PC）中CyclinD1表达率为30%，如果PC是大的/融合和/高增殖分数，提示预后不良。2.滤泡淋巴瘤（FL）、原位滤泡肿瘤（ISFN）、儿童型滤泡淋巴瘤和其它相关淋巴瘤ISFN需与FL部分累及淋巴结鉴别，染色体数量异常少于FL。正常个体循环中可存在t(14；18)(q32；q21)IGH/BCL2易位细胞，高水平t(14；18)淋巴细胞（＞10-4）预示发生FL风险更高。儿童FL将成为分类中的独立主题，表现为淋巴结内大的高度增殖滤泡，典型中心细胞和突出母细胞样滤泡中心细胞，分级多为1-2/3，无BCL-2重排，可有BCL-2表达，缺少BCL-6和MYC重排，低恶变潜能。IRF4重排大B细胞淋巴瘤经常发生于儿童和青年，是新的临时分类，典型发生于咽淋巴环和/颈部淋巴结，分期早，肿瘤呈弥漫生长时与3B级FL或DLBCL相似。表达IRF4/MUM1和BCL-6，增殖指数高，一半以上表达BCL-2和CD10，少数CD5阳性，多为GCB。更新认为消化道FL是一种变体，但12指肠型FL是独特的局限性低级别FL，不同于其它消化道FL，与ISFN有交叠，许多特征与结外边缘带淋巴瘤一致。此外有一种弥漫性低级别FL，表现为大的局限性腹股沟淋巴结肿大，无BCL-2重排，有1p36缺失。3.套细胞淋巴瘤（MCL）、白血病性套细胞淋巴瘤和原位套细胞肿瘤（ISMCN）MCL是侵袭性小B细胞淋巴瘤，有二种惰性变体，如果MCL起源白血病性MCL、IGHV突变、SOX11阴性的B细胞，虽然常累及外周血、骨髓和脾，临床多为惰性，若继发TP53异常极具侵袭性；某些MCL增殖指数很低，其临床表现也相对惰性。ISMCN较少进展，其特征是存在CyclinD1阳性细胞。4.小B细胞淋巴瘤新的分子遗传学研究的影响第四版认为毛细胞白血病（HCL）无特异遗传学改变，现在明确BRAFVE几乎见于所有HCL，但不存在于HCL变体或其它小B细胞淋巴瘤，近一半HCL变体中有MAP3K1突变。90%淋巴浆细胞淋巴瘤（LPL）或华氏巨球蛋白血症存在MYD88LP突变，据此修订了LPL诊断标准。尚未发现CLL/SLL特异性突变；MCL的许多异常会累及同一区域，导致TP53缺失，特征性突变主要影响ATM和CCND1；CREBBP和KMT2D突变在FL早期极常见，20-25%FL还存在EZH2突变。5.弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）（1）细胞起源分类第四版分类根据基因表达特征将DLBCL分成生发中心B细胞样（GCB）、活化B细胞样（ABC）和不能分类DLBCL，目前根据免疫组化分成的GCB和非GCB亚组与分子分类并不完全符合。（2）意义重大的表型和分子遗传学特征5%～15%DLBCL具有MYC重排，可与BCL2易位同时发生，也可与BCL-6易位同时发生，称作双打击或三打击淋巴瘤，更新中称作「高级别Ｂ细胞淋巴瘤（HGBL）伴MYC和BCL2和/BCL-6重排」；30%～35%DLBCL表达MYC蛋白，20%～35%同时表达BCL-2，但多数不携带MYC/BCL2异常，称「双表达（DE）淋巴瘤」，提示预后不良。（3）EB病毒阳性（EBV+）大B细胞淋巴瘤和EBV+皮肤粘膜溃疡（MCU）第四版中有一分类「老年EBV阳性DLBCL」，实际上年轻患者也不少见，故将「老年」改为「非特指」，即「EBV+DLBCL，NOS」。MCU从EBV+DLBCL分离出来，成为新临时分类。6.伯基特淋巴瘤（BL）对BL的发病机理有了更深理解，争议是没有MYC易位的BL是否存在，因为有一类与BL形态、表型以及二代测序结果都很相似的淋巴瘤，虽缺乏MYC重排，但有11q异常，比BL核型更复杂，MYC水平更低，临床与BL相似，命名为「伴有11q异常的伯基特样淋巴瘤」。7.高级别B细胞淋巴瘤（HGBL）伴/不伴MYC与BCL2或BCL-6易位第四版分类「B细胞淋巴瘤，无法分类，特征介于DLBCL和BL（BCLU）」将被取消，具有MYC与BCL-2和/BCL-6重排的LBCL可能纳入「HGBL，伴有MYC与BCL-2和/BCL-6重排」，但若满足FL或淋巴母细胞淋巴瘤标准则不纳入。母细胞样改变或介于DLBCL与BL之间却又缺乏MYC与BCL-2和/BCL6重排者放入HGBL，NOS。成熟T和NK细胞肿瘤1.结内T细胞淋巴瘤：血管免疫母T细胞淋巴瘤（AITL）、滤泡T细胞淋巴瘤（FTCL）、外周T细胞淋巴瘤，非特指型（PTCL，NOS）FTCL和AITL归于一类，具有滤泡辅助性T细胞（TFH）表型的结内PTCL也纳入其中。AITL反复再现遗传学异常包括TET2、IDH2、DNMT3A、RHOA和CD28突变以及ITK-SYK或CALA4-CD28基因融合。PTCL，NOS包括三种亚型，分别过表达GATA3、TBX21和细胞毒基因，GATA3型预后差。2.间变大细胞淋巴瘤（ALCL）：ALK阳性、ALK阴性、乳腺假体相关第四版已有ALK阳性和ALK阴性ALCL，二者特征相近，不同于其它NK/T细胞淋巴瘤，此次ALK阴性ALCL分类由临时转为正式。ALK阴性ALCL部分存在融合性突变，部分存在6p25染色体上DUSP22和IRF4重排，部分存在TP63重排。6p25位点改变还可见于淋巴瘤样丘疹病（LYP）和原发皮肤ALCL，WHO将LYP分作A、B、C、D、E和6p25重排亚型。硅胶和盐水假体都可以导致乳腺假体相关ALK阴性ALCL，多表现为假体与纤维包囊间血性液体，从植入假体到发生淋巴瘤平均需10年。不侵犯包囊时推荐切除包囊和假体，如果已侵犯包囊，则有淋巴结受侵和全身播散可能。3.细胞毒T细胞淋巴瘤和白血病成熟T和NK细胞淋巴瘤/白血病具异质性，近年又鉴定了乳腺假体相关ALCL、消化道惰性T细胞增殖性疾病（LPD）和原发肢端皮肤CD8+T细胞淋巴瘤，后二者通常含有CD8阳性T细胞，临床经过惰性。多年前认为肝脾T细胞淋巴瘤（HSTCL）起源于γδT细胞，但实际上有些起源于αβT细胞，不过临床和遗传学表现相近。而皮肤T细胞淋巴瘤中，γδTCL具有侵袭性，蕈样霉菌病的γδ变体或其它TCLs的临床经过惰性。肠病相关T细胞淋巴瘤（EATL）有二种亚型，Ⅰ型仍称为肠病相关T细胞淋巴瘤，与乳糜泻密切相关；Ⅱ型称为单一性趋上皮肠道T细胞淋巴瘤（MEITL），与乳糜泻没有关联。4.皮肤T细胞淋巴瘤第四版临时分类「原发皮肤CD4+TCL」，细胞为TFH表型，但不具备结内TFH淋巴瘤的反复再现性突变，临床行为几乎都为惰性，此次命名为「原发皮肤CD4阳性小/中等大小T淋巴细胞增殖性疾病」，反应了其恶性潜能不确定性。5.EBV阳性T细胞和NK细胞淋巴瘤儿科EBV相关T和NK细胞增殖性疾病包括二类：慢性活动性EBV感染和儿童全身EBV阳性T细胞淋巴瘤，前者临床表现变化很大，后者呈爆发性临床过程，通常表现为噬血细胞综合征。霍奇金淋巴瘤（HL）NLPHL生长模式变化很大，可进展为弥漫性T细胞丰富的增殖状态，与富含T细胞组织细胞的大B细胞淋巴瘤（THRLBCL）相关，所以NLPHL进展时命名为「NLPHL，THRLBCL样转化」，侵袭性增加。组织细胞和树突细胞肿瘤（HDCN）增加了Erdheim-Chester病。

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