双打击大B细胞淋巴瘤的研究进展与共识

大B细胞淋巴瘤（DLBCL）如今，淋巴瘤的诊断不仅仅是临床表现、形态学，还有免疫表型，包括一些基因的改变。淋巴瘤的病理学发展较快，在年WHO第三版的肿瘤分类中，淋巴瘤有37个亚型，到了年，WHO第四版中增加到了71个亚型。对于初诊为淋巴瘤的患者，在接下来的诊断中一些高危因素可能会导致治疗上的困难。首先是临床表现上，发病部位可能给治疗带来困难，如中枢神经系统（CNS）；第二是免疫表型特征，如GCB/non-GCB、Ki-67，一些亚型的治疗也较为困难；第三个是双打击淋巴瘤，如果患者是这种类型的淋巴瘤，则其预后不好；第四是基因的情况，GCB/ABC、肿瘤、肿瘤微环境等；此外还有对治疗的反应情况，中期PET评价如果没有很好的缓解，那么其预后也不好。年WHO发布最新的DLBCL分类，内容变化并不大。变化内容有，原先的“老年EBV阳性DLBCL”因为临床中也存在年轻病例，所以改为“EBV阳性DLBCL”，此外年版还更新了一些原来无法分类的类型。年DLBCL的研究热点有GCB与non-GCB亚型分类、双打击和双表达（Double-expressing）淋巴瘤、循环DNA、亚克隆分析、全基因组测序、VR-CHOP、BV+RCHOP、CAR-T等研究。双打击淋巴瘤（DHL）年NCCN指南开始有了DHL的介绍，表示应采取自体移植的方法进行巩固治疗。1DHL介绍具有MYC、BCL-2和/或BCL-6（少见）基因重排的DLBCL称为DHL或THL。在病理学分类中，绝大多数DHL被分类到DLBCL-NOS或介于DLBCL和伯基特淋巴瘤之间无法分类的B细胞淋巴瘤（BCLU）。在DLBCL中，2%-12%属于DHL，大多数不超过6%；在BCLU中，32%-78%为DHL。DHL在形态学上无特点，细胞中等大小。DHL的发病率随着年龄的增加而增加，在治疗方面，标准R-CHOP治疗DHL效果非常差，重量级的研究结果大多发表在JCO和Blood。2DHL临床特征1、中位年龄51-65岁，儿童及青少年罕见，男性多见；2、同侧具有LDH水平高、分期晚的特点；3、发展迅速，中位Ki-67指数较高；4、容易有结外侵犯，特别是骨髓和CNS受累；5、IPI评分通常为高中危和高危；6、预后极差，中位生存时间0.2-1.5年；目前缺乏有效的治疗方案。3检测方法检测仍然需要新鲜组织，使用MYC、BCL2、BCL6的分离探针进行FISH检测，有时需要敏感性较低的IGH/MYC双色双融合探针进行检测，因为MYC的分离探针可能会错过10%的基因重排。DHL大部分为GCB亚型而不是non-GCB/ABC亚型。对比BCL6DHL与BCL2DHL的免疫表型，前者的CD10+BCL2+降低，后者是IRF4/MUM1+升高。在年，有研究人员分析了52例DHL患者，结果显示Ki-67的表达分为为40%-99%，近期一项来自新加坡的研究证明，使用Ki-67来预测DHL的敏感度和特异度无法达到双赢。4临床意义在发病机制中，Myc涉及到肿瘤增殖，BCL2涉及到肿瘤凋亡。年Lenz和Staudt在NEJM发表了B细胞淋巴瘤发病机制的经典文章，文中指出GCB亚型和ABC亚型的发病机制具有很大不同。GCB亚型主要由于BCL2和Myc的易位，以及miR-17-92的扩增，PTEN缺失和p53突变，ABC主要是Myc和BCL2的基因扩增，以及NF-kB通路的激活。根据年的研究结果，DHL患者接受标准R-CHOP方案治疗后，PFS和OS都非常差。年研究显示，少部分DHL预后良好，其中DHL预后积分包括白细胞增多10×10（9）/L，AnnArborIII-IV期，LDH3×ULN，中枢侵犯。DHL还存在很多值得探讨的领域。就目前的研究结果来看，BCL2和BCL6两组的预后都差。此外，有研究发现，如果MYC基因与IG融合的预后非常差，如果MYC与非IG融合，其预后较好。这也值得大家探讨。小结所有DLBCL患者都应该采取免疫组化检测MYC和BCL2的表达。尽管如何筛选免疫组化MYC阳性表达的患者，并进一步进行FISH检测基因重排的cut-off值有争议，但目前公认的标准是MYC-IHC≥40%。如果患者发现有MYC基因的重排，都应该进一步采用FISH检测BCL2和BCL6基因的重排。诊断为BCLU，免疫母细胞性DLBCL和发生转化的惰性淋巴瘤都应该进行FISH检测，以确定是否存在MYC基因的重排。淋巴瘤分类在年，WHO对淋巴瘤的分类主要集中在DLBCL和Burkitt淋巴瘤以及DLBCL非特指型。在指南中没有提到基因拷贝数，但是它非常重要。研究显示，伴有MYC扩增（4个拷贝）的DLBCL预后较差。年的研究也显示，如果患者具有MYC或BCL2拷贝异常，尤其是两者都异常的话，患者的预后非常差。MYC和BCL2都异常对预后的预测与DHL或DEL等同。年WHO最新的分类中，高级别B细胞淋巴瘤，非特殊型，包括所有双重打击的B细胞淋巴瘤，即伴有BCL2（和或BCL6）及MYC重排的高级别B细胞淋巴瘤，和形态学介于弥漫大B细胞淋巴瘤和Burkitt淋巴瘤之间的病例，取代了年WHO分类中B细胞淋巴瘤，特征介于DLBCL和Burkitt之间不能分类型。双表达DLBCL（DEL）DEL是指经免疫组化检测，伴有c-MYC和BCL2蛋白共表达的DLBCL，占新诊断DLBCL的21%-34%，non-GCB亚型中30%-40%为DEL。从亚型来看，DEL主要集中在ABC亚型。研究显示，R-CHOP治疗后结局不良，且独立于其他因素。年有研究分类了共表达的基因图谱，通过对比MYC+BCL2+和MYC-BLC2-，可以看出两组之间存在明显差异。年，有研究显示DEL和DHL经自体干细胞移植后生存较差。淋巴瘤的检测需要做FISH，但是FISH太贵，不宜常规应用。FISH检测的DHL具有较差的PFS和OS。干细胞移植仍然为复发难治DEL和DHL患者的一种治疗方法。目前存在的问题是MYC和BCL2免疫阈值存在争议，但是如果发现70%MYC+细胞，则可以预测MYC基因重排，而MYC基因重排可以预测预后不好。如果患者Ki67大约为80%，MYC阳性，BCL2阳性，GC亚型，则应该进行FISH检测。临床治疗的进展DHL的预后不好，很多研究显示移植可能并不是最好的治疗方法，虽然指南推荐，但是这是没有办法的办法。年的研究显示，DA-EPOCH-R方案比其他方案获得更好的EFS和OS。而且其他研究也显示，DA-EPOCH-R可以获得更高的CR率。DHL患者有13%会出现CNS侵犯，如果对其进行预防，CNS复发率将从15%降低到3%。研究显示，一线如果完全缓解，移植未提高EFS/OS。一线CR后移植，OS无获益，如果进行CNS预防好于无预防。在PFS方面，强化方案好于R-CHOP，但强化方案之间没有差别。在OS方面，R-CHOP与强化方面组之间无差别。新药方面主要是BCL2抑制剂，MYC抑制剂，PI3激酶抑制剂，BCL6抑制剂等。中国的DHL治疗在中国，医院治疗DHL采取的是R-CHOEP和R-EPOCH，医院采取的是EPOCH/DICE/HD-MTX±R，医院采取的是R-DA-EPOCH，医院采取的是R-DA-EPOCH+HD-MTX，医院的治疗方案。小结与R-CHOP方案相比，R-EPOCH/HyperCVAD提高了PFS，甚至有提高OS的趋势；大多数患者60岁，中位年龄60-62岁更适合方案R-EPOCH；Myc/BCL-2或Myc/BCL-6无差别；一线CR后行ASCT提高了PFS，但对OS无益；数据显示3年内CNS侵犯为13%，中枢预防降低侵犯几率；需要更多的前瞻性研究。对于DHL，占DLBCL的5%，大多为GCB来源。标准R-CHOP化疗疗效差，DA-EPOCH-R疗效提高，考虑患者大多年龄60岁，此方案更适合老年患者。CR后造血干细胞移植无获益；易出现中枢侵犯，需要预防性治疗。多因素分析显示，白细胞增多10×10（9）/L，AnnArborIII-IV期，LDH3×ULN，中枢侵犯为DHL的独立预后不良因素。对于DEL，占DLBCL的20%-30%。R-CHOP疗效差，R-EPOCH疗效似乎与细胞起源有关，GCB疗效佳，如果是ABC起源，考虑NF-KB通路药物（BTK抑制剂，免疫调节剂等）；易中枢侵犯，进行鞘注预防。张教授认为，DHL和DEL治疗的未来发展方向是免疫化疗与小分子新药的联合，以及XR-CHOP方案的探索，其中X代表Everolimus，Bortezomib，Ibrutinb等。







































鍖椾含娌荤枟鐧界櫆椋庣柤涓嶇柤
浜戝崡鐧界櫆椋庢不鐤楀尰闄?